Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Tulip Combo, zawierający ezetymib i atorwastatynę, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki modyfikujące stężenie lipidów; inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów (kod ATC: C10BA05).¹

Mechanizm działania

Wysokie stężenie cholesterolu we krwi jest efektem dwóch równoległych procesów: wchłaniania cholesterolu w jelitach oraz jego endogennej biosyntezy. Tulip Combo zawiera dwie substancje czynne o komplementarnym mechanizmie działania – ezetymib i atorwastatynę – które wspólnie skutecznie zmniejszają stężenie lipidów w organizmie poprzez oddziaływanie na oba powyższe procesy.²

Działanie ezetymibu

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków hipolipemizujących, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Jest on aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się fundamentalnie od innych grup leków stosowanych w terapii hipolipemizującej (takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne).³

Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest białko transportujące sterole – Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.⁴

Efektywność hamowania wchłaniania cholesterolu potwierdzono w badaniu klinicznym trwającym 2 tygodnie, przeprowadzonym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, gdzie ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.⁵

W badaniach przedklinicznych potwierdzono wysoką selektywność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Substancja ta skutecznie hamowała wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, natomiast nie wykazywała wpływu na wchłanianie innych substancji, takich jak triglicerydy, kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, progesteron, etynyloestradiol oraz witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D).⁶

Działanie atorwastatyny

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu w wątrobie. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL – very low-density lipoproteins) i uwalniane do osocza, skąd transportowane są do tkanek obwodowych. Z lipoprotein VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.⁷

Mechanizm działania atorwastatyny obejmuje:

• Hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów
• Nasilenie wychwytu i katabolizmu lipoprotein frakcji LDL
• Zmniejszenie wytwarzania oraz liczby cząstek lipoprotein frakcji LDL
• Nasilone i długotrwałe zwiększenie aktywności receptora LDL
• Korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL⁸

Atorwastatyna wykazuje skuteczność w zmniejszaniu stężenia LDL-C także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁹

W badaniach oceniających odpowiedź na dawkę wykazano, że atorwastatyna skutecznie:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego o 30-46%
• Redukuje LDL-C o 41-61%
• Obniża poziom apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejsza stężenie triglicerydów o 14-33%
• Prowadzi do zmiennego zwiększenia stężenia HDL-C oraz apolipoproteiny A1¹⁰

Powyższe efekty są zbliżone u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii nie występującymi rodzinnie oraz u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, włączając osoby z cukrzycą insulinoniezależną.¹¹

Działanie produktu złożonego

Połączenie ezetymibu i atorwastatyny w produkcie Tulip Combo pozwala na jednoczesne oddziaływanie na dwa kluczowe mechanizmy prowadzące do hipercholesterolemii – wchłanianie oraz syntezę cholesterolu. Efektem tego działania jest:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Redukcja LDL-C
• Obniżenie poziomu apolipoproteiny B
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Redukcja frakcji cholesterolu nie-HDL (non-HDL-C)
• Zwiększenie stężenia HDL-C¹²

Skuteczność kliniczna

Pierwotna hipercholesterolemia

Skuteczność kliniczną produktu Tulip Combo potwierdzono w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 148 mężczyzn i kobiet z pierwotną hipercholesterolemią i chorobą wieńcową. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca ezetymib (EZE) w dawce 10 mg z atorwastatyną (ATV) w dawce 10 mg (EZE + ATV; n=72)
• Grupa otrzymująca placebo z atorwastatyną w dawce 10 mg (ATV; n=76)¹³

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) od początku badania do punktu końcowego. Po 6 tygodniach terapii uzyskano następujące wyniki:

• Leczenie EZE + ATV zapewniło istotnie większą skorygowaną średnią zmianę stężenia LDL-C od początku badania w porównaniu do monoterapii ATV (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001)
• Redukcja LDL-C była większa o dodatkowe 14,1% (95% CI -17,90, -10,19) w grupie przyjmującej terapię skojarzoną<sup data-drug="Tulip Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) od początku badania do punktu końcowego. Po 6 tygodniach leczenie EZE + ATV zapewniło istotnie większą skorygowaną średnią zmianę stężenia LDL-C od początku badania w porównaniu do monoterapii ATV (-50,5% vs. -36,5%; p 14

W odniesieniu do osiągnięcia celów terapeutycznych zalecanych przez Joint British Societes (JBS 2) zaobserwowano:

• 62% pacjentów otrzymujących EZE + ATV osiągnęło stężenie LDL-C < 2 mmol/l, w porównaniu do 12% pacjentów stosujących monoterapię ATV (p < 0,0001)
• 93% pacjentów z grupy terapii skojarzonej osiągnęło minimalny standard leczenia wg JBS 2 w postaci stężenia LDL-C < 3 mmol/l, w porównaniu do 79% pacjentów na monoterapii ATV
• Pacjenci otrzymujący terapię skojarzoną mieli 12-krotnie wyższe prawdopodobieństwo uzyskania celu stężenia LDL-C (iloraz szans 12,1; 95% CI 5,8, 25,1; p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów stosujących ATV w monoterapii<sup data-drug="Tulip Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących EZE + ATV osiągnął nowy cel zalecany przez Joint British Societes (JBS 2) w postaci stężenia LDL-C < 2 mmol/l (62% vs. 12% w przypadku monoterapii ATV; p < 0,0001) i minimalny standard leczenia wg JBS 2 w postaci stężenia LDL-C < 3 mmol/l (93% vs. 79% w przypadku monoterapii ATV). Pacjenci otrzymujący EZE + ATV mieli 12-krotnie wyższe prawdopodobieństwo uzyskania celu stężenia LDL-C (iloraz szans 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p 15

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu oceniającym skuteczność skojarzenia wysokich dawek statyn z ezetymibem u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (hFH) 70 pacjentów otrzymywało 10 mg ezetymibu jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia statynami. Pacjentów obserwowano przez 12 miesięcy. Wyniki wykazały, że jednoczesne podawanie statyn i ezetymibu powodowało istotną statystycznie poprawę parametrów lipidowych w porównaniu do monoterapii statynami:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (p<0,05)
• Redukcja LDL-C (p<0,05)
• Obniżenie stężenia triglicerydów (p<0,05)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (p<0,05)<sup data-drug="Tulip Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym badaniu oceniano skuteczność skojarzenia wysokich dawek statyn z ezetymibem u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (hFH). Siedemdziesięciu pacjentów z hFH otrzymywało 10 mg ezetymibu jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia statynami. Pacjentów obserwowano przez 12 miesięcy. Jednoczesne podawanie statyn i ezetymibu powodowało poprawę wartości cholesterolu całkowitego (p<0,05), LDL-c (p<0,05), triglicerydów (p<0,05) i apolipoproteiny B (p16

Metaanaliza leczenia skojarzonego

Przeprowadzono także metaanalizę leczenia skojarzonego ezetymibem z atorwastatyną w porównaniu do monoterapii atorwastatyną, obejmującą 11 randomizowanych badań klinicznych z udziałem 5206 pacjentów. W metaanalizie uwzględniono 4 schematy dawkowania:

Wyniki metaanalizy wykazały, że w porównaniu do monoterapii atorwastatyną, leczenie skojarzone ezetymibem z atorwastatyną zapewniło:

• Istotne statystycznie zmniejszenie stężenia LDL-C (MD = −15,38, 95% CI: -16,17 do –14,60; I² = 26,2%, n = 17)
• Istotną redukcję cholesterolu całkowitego (TC) (MD = −9,51, 95% CI: -10,28 do −8,74; I² = 33,7%, n = 17)
• Znaczące obniżenie stężenia triglicerydów (TG) (MD = −6,42, 95% CI: -7,78 do −5,06; I² = 0%, n = 15)
• Zwiększenie stężenia HDL-C (MD = 0,95, 95% CI: 0,34 do 1,57; I² = 0%, n = 17)¹⁷

Należy podkreślić, że skuteczność w zakresie zwiększenia HDL-C różniła się istotnie dla różnych dawek. Zarówno całkowita skuteczność, jak i skuteczność w poszczególnych podgrupach w zakresie zmniejszenia LDL-C, cholesterolu całkowitego i triglicerydów była istotnie lepsza u pacjentów leczonych ezetymibem z atorwastatyną w porównaniu do monoterapii atorwastatyną. W odniesieniu do zwiększenia HDL-C istotną skuteczność odnotowano dla całkowitej populacji oraz w podgrupie przyjmującej schemat E10+A10 w porównaniu do A20.¹⁸