Właściwości farmakokinetyczne
Tulip Combo 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Tulip Combo

Złożony produkt leczniczy Tulip Combo, zawierający ezetymib i atorwastatynę, wykazuje równoważność biologiczną z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek tych substancji w oddzielnych tabletkach, co potwierdza zachowanie profilu farmakokinetycznego poszczególnych składników.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu i jest w znacznym stopniu sprzęgany do aktywnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego. Maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) w osoczu osiągane są w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz 4-12 godzin dla samego ezetymibu. Bezwzględna dostępność biologiczna ezetymibu nie została określona ze względu na jego nierozpuszczalność w roztworach wodnych stosowanych do wstrzyknięć. Istotne jest, że przyjmowanie pokarmu (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego w tabletkach 10 mg.²

Atorwastatyna jest również szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 1-2 godzin po podaniu. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny z tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu do roztworu doustnego. Jednakże bezwzględna biodostępność leku wynosi tylko około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA około 30%. Tak niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz efektu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Dystrybucja

Ezetymib oraz jego główny metabolit – glukuronid ezetymibu – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, wynoszącym odpowiednio 99,7% oraz 88-92%.⁴

Atorwastatyna wykazuje dużą objętość dystrybucji, wynoszącą około 381 l, oraz bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza przekraczający 98%.⁵

Metabolizm

Ezetymib podlega głównie procesom metabolicznym w jelicie cienkim i wątrobie, gdzie zachodzi sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a powstały metabolit jest wydalany z żółcią. W minimalnym stopniu zachodzi również metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są dwa główne związki: ezetymib i glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku. Obie substancje są wolno eliminowane z osocza, z okresem półtrwania wynoszącym około 22 godziny. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych związków.⁶

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Zarówno orto- i parahydroksylowe metabolity, jak i sama atorwastatyna wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA, przy czym około 70% tej aktywności przypisuje się aktywnym metabolitom.⁷

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) u ludzi wykazuje, że całkowity ezetymib stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. W badaniach odzyskano około 78% dawki izotopu w stolcu i 11% w moczu w ciągu 10 dni. Po 48 godzinach od podania nie wykryto już aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁸

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku. Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i poza nią, a następnie wydalana głównie z żółcią. W przeciwieństwie do ezetymibu, atorwastatyna nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy (20-30 godzin) ze względu na udział aktywnych metabolitów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia z użyciem produktu leczniczego Tulip Combo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁰

Dla poszczególnych składników dostępne są następujące dane:

Ezetymib – wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u młodzieży (10-18 lat) i u dorosłych. Na podstawie całkowitego ezetymibu nie wykazano różnic farmakokinetycznych między tymi grupami. Brak jest danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹¹

Atorwastatyna – w 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w 1. (n=15) i 2. (n=24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, stosowano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia (5 mg lub 10 mg) lub tabletek powlekanych (10 mg lub 20 mg) raz na dobę. Jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym atorwastatyny była masa ciała. Pozorny klirens po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Ezetymib – stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu do osób młodych (18-45 lat). Jednakże stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹³

Atorwastatyna – stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe u osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Ezetymib – po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 5-6 w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z podawaniem wielokrotnym (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 7-9 w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie zarówno w 1., jak i 14. dniu badania w porównaniu z osobami zdrowymi. Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik >9 w skali Childa-Pugha) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.”>15}

Atorwastatyna – stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (około 16-krotnie dla Cₘₐₓ i około 11-krotnie dla AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha).¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Ezetymib – po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8; średnia wartość CrCl ≤30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). W badaniu tym u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę, stwierdzono 12-krotne zwiększenie narażenia na ezetymib całkowity.¹⁷

Atorwastatyna – choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.¹⁸

Płeć

Ezetymib – u kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Nie stwierdzono jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa między płciami.¹⁹

Atorwastatyna – stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i mężczyzn (u kobiet: około 20% większa wartość Cₘₐₓ i około 10% mniejsza wartość AUC). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi różnicami we wpływie na stężenie lipidów między płciami.²⁰

Polimorfizm genu SLOC1B1

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż u pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Nie są znane potencjalne konsekwencje dla skuteczności leczenia.²¹