Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku trazodonu, substancji czynnej preparatu Trittico CR, obejmują szereg aspektów toksykologicznych, w tym ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród i rozwój potomstwa, potencjału mutagennego i karcynogennego oraz innych specyficznych parametrów bezpieczeństwa.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym wyznaczono wartości LD₅₀ trazodonu, które wynoszą odpowiednio: 610 mg/kg masy ciała dla myszy, 486 mg/kg masy ciała dla szczurów oraz 560 mg/kg masy ciała dla królików. Obserwacje kliniczne zwierząt otrzymujących wysokie dawki leku wykazały charakterystyczne objawy obejmujące działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek oraz drgawki kloniczne.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej trazodonu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt doświadczalnych. Toksyczność podostrą oceniano u szczurów, królików i psów, natomiast toksyczność przewlekłą u szczurów, psów i małp. Lek podawano doustnie w zróżnicowanych dawkach dobowych:³

• Szczury: od 15 do 450 mg/kg masy ciała
• Króliki: od 15 do 100 mg/kg masy ciała
• Psy: od 3 do 100 mg/kg masy ciała
• Małpy: od 20 do 80 mg/kg masy ciała

W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Zmiany te interpretowano jako konsekwencję nasilenia procesów metabolicznych, a nie jako zdarzenie patologiczne. Dawki śmiertelne powodowały ponadto objawy kliniczne podobne do tych obserwowanych w badaniach toksyczności ostrej. Wyznaczona wartość NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych) dla szczurów wyniosła 30 mg/kg masy ciała/dobę.⁴

W badaniach na królikach zaobserwowano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a względna wartość NOAEL ustalono na poziomie 50 mg/kg masy ciała/dobę. U psów objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się przy wielokrotnym podawaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg masy ciała/dobę. U małp toksyczność leku była mniej wyraźna niż u psów – stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku, przy czym wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg masy ciała/dobę.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania wpływu trazodonu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały wpływu leku w dawkach do 300 mg/kg masy ciała/dobę na płodność szczurów. Ocena działania teratogennego przeprowadzona na szczurach wykazała zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg masy ciała/dobę).⁶

W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka oraz rzadkie przypadki wad rozwojowych, jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg masy ciała/dobę).⁷

Badania transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazały brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, ponieważ trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym. Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg masy ciała/dobę.⁸

Mutagenność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny trazodonu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały:⁹

• Testy na komórkach bakteryjnych
• Testy na komórkach V77 chomika chińskiego
• Testy na mysich komórkach chłoniaka
• Testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojądrowy u myszy
• Analiza metafaz chromosomowych u szczura

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało działania mutagennego trazodonu.¹⁰

Potencjalne działanie rakotwórcze

Badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych w związku ze stosowaniem trazodonu.¹¹

Inne badania bezpieczeństwa

Właściwości antygenowe

Badania wykazały, że trazodon nie posiada właściwości antygenowych.¹²

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na czterech gatunkach zwierząt: szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Wyniki wskazują na niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii.¹³

Wpływ na czynność układu hormonalnego

Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg masy ciała powodowało nieznaczny wzrost stężenia prolaktyny. Efekt ten miał charakter przejściowy i ustępował podczas długotrwałego podawania leku z paszą.¹⁴

Uzależnienie od leku

W dwóch niezależnych badaniach przeprowadzonych na szczurach całkowicie wykluczono ryzyko powstania uzależnienia od trazodonu.¹⁵