Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące treprostynilu pochodzą z różnych badań na zwierzętach oraz testów genotoksyczności. Informacje te stanowią ważny element oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tresuvi przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych prowadzonych przez 13 i 26 tygodni, oceniano wpływ ciągłych wlewów podskórnych treprostynilu sodowego u szczurów i psów. Główne obserwacje dotyczyły reakcji miejscowych oraz działań ogólnoustrojowych.²

U badanych zwierząt zaobserwowano następujące reakcje w miejscu podania leku:

• Obrzęk i rumień – zmiany związane z miejscowym działaniem drażniącym substancji
• Zgrubienia i obrzęk tkanek – wskazujące na reakcję zapalną
• Ból i tkliwość przy dotyku – świadczące o sensytyzacji tkanek

U psów otrzymujących wyższe dawki treprostynilu (≥ 300 ng/kg mc./min) odnotowano ciężkie działania niepożądane o charakterze ogólnoustrojowym, takie jak:

• Zmniejszona aktywność – wskazująca na pogorszenie stanu ogólnego
• Wymioty – świadczące o podrażnieniu przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego
• Obrzęk w miejscu wlewu – nasilona reakcja miejscowa

W grupie psów otrzymujących najwyższe dawki odnotowano również zgony, które były związane z powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego (wgłobienie jelita i wypadnięcie odbytnicy). U tych zwierząt średnie stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu wynosiło 7,85 ng/ml. Warto zaznaczyć, że takie wartości stężenia w osoczu u ludzi można osiągnąć po podaniu wlewu treprostynilu w dawce powyżej 50 ng/kg mc./min. ^{50 ng/kg mc./min.”>3}

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Przeprowadzone badania dotyczące wpływu treprostynilu na rozród u szczurów nie dostarczyły jednoznacznych wyników ze względu na trudności metodologiczne. W badaniach tych nie udało się osiągnąć stałej, odpowiedniej ekspozycji na treprostynil dla żadnej z badanych dawek, co znacząco ogranicza możliwość pełnej oceny potencjalnego toksycznego wpływu na funkcje rozrodcze.⁴

Z tego powodu dane te uznaje się za niewystarczające do pełnej oceny:

• Wpływu na płodność samców i samic
• Potencjalnego działania teratogennego w okresie prenatalnym
• Wpływu na rozwój potomstwa w okresie poporodowym

Badania rakotwórcze i genotoksyczne

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach, które pozwoliłyby na pełną ocenę potencjalnego działania rakotwórczego treprostynilu. Jest to istotne ograniczenie w danych przedklinicznych dotyczących tego leku.⁵

Natomiast przeprowadzono kompleksowe badania genotoksyczności, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały brak potencjału mutagennego oraz klastogennego treprostynilu, co sugeruje niskie ryzyko uszkodzeń genetycznych.⁶

Ogólna ocena bezpieczeństwa

Całościowa analiza danych przedklinicznych pochodzących z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, testów genotoksyczności oraz badań wpływu na reprodukcję nie wykazała szczególnych zagrożeń dla człowieka związanych ze stosowaniem treprostynilu.⁷

Należy jednak mieć na uwadze, że obserwowane u psów działania niepożądane występowały przy stężeniach treprostynilu w osoczu, które można osiągnąć u ludzi przy dawkach powyżej 50 ng/kg mc./min, co wskazuje na konieczność monitorowania pacjentów otrzymujących wysokie dawki leku. ^{50 ng/kg mc./min.”>8}