Właściwości farmakokinetyczne tramadolu i paracetamolu

Preparat Tramapar zawiera dwie substancje czynne – chlorowodorek tramadolu (37,5 mg) oraz paracetamol (325 mg) w postaci tabletek powlekanych o jasnożółtym kolorze i podłużnym kształcie. Farmakokinetkę obu substancji charakteryzują odmienne profile czasowe, co ma znaczenie w całościowym działaniu terapeutycznym produktu leczniczego.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Tramadol jest stosowany w postaci racemicznej zawierającej formy [-] i [+], których obecność wraz z metabolitem M1 można wykryć we krwi. Mimo że tramadol wchłaniany jest szybko po podaniu doustnym, jego absorpcja jest wolniejsza niż paracetamolu, a okres półtrwania dłuższy.²

Po jednorazowym doustnym przyjęciu jednej tabletki produktu Tramapar, maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągają następujące wartości:

• dla (+)-tramadolu/(-)-tramadolu: 64,3/55,5 ng/ml, osiągane po około 1,8 h
• dla paracetamolu: 4,2 µg/ml, osiągane po około 0,9 h

Średnie okresy półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynoszą odpowiednio 5,1/4,7 h dla form tramadolu oraz 2,5 h dla paracetamolu.³

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, zarówno po pojedynczym jak i wielokrotnym podaniu doustnym połączenia tramadolu i paracetamolu, nie wykazały istotnych zmian parametrów kinetycznych żadnej z substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych po podaniu tych składników osobno.⁴

Wchłanianie

Tramadol w postaci racemicznej wchłania się szybko i prawie całkowicie po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność pojedynczej dawki doustnej 100 mg wynosi około 75%. Podczas podawania wielokrotnego biodostępność zwiększa się i osiąga około 90%.⁵

Paracetamol po podaniu doustnym wchłania się szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga w ciągu jednej godziny. Obecność tramadolu nie wpływa na parametry wchłaniania paracetamolu.⁶

Istotną informacją z praktycznego punktu widzenia jest fakt, że doustne przyjmowanie produktu Tramapar z pokarmem nie ma istotnego wpływu na maksymalne stężenie w surowicy ani na szybkość wchłaniania obu substancji czynnych. Z tego względu produkt może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do tkanek organizmu, czego wyrazem jest duża objętość dystrybucji (Vd,β=203 ± 40 l). Wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.⁸

Paracetamol ulega rozległej dystrybucji do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Pozorna objętość dystrybucji paracetamolu wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.⁹

Metabolizm

Tramadol podlega intensywnemu metabolizmowi po podaniu doustnym. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% jest wydalane w postaci metabolitów.¹⁰

Metabolizm tramadolu przebiega głównie na drodze:

• O-demetylacji (katalizowanej przez enzym CYP2D6) do metabolitu M1
• N-demetylacji (katalizowanej przez enzym CYP3A) do metabolitu M2

Metabolit M1 podlega dalszym przemianom poprzez N-demetylację i sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania tego metabolitu wynosi 7 godzin. Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, metabolit M1 wykazuje silniejsze właściwości przeciwbólowe niż związek macierzysty. Jednak jego stężenia w osoczu są kilkakrotnie niższe niż tramadolu i istnieje małe prawdopodobieństwo, aby jego udział w działaniu klinicznym uległ zmianie po wielokrotnym podaniu.¹¹

Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe szlaki metaboliczne:

• sprzęganie z kwasem glukuronowym
• sprzęganie z kwasem siarkowym

Drugi z wymienionych mechanizmów (sprzęganie z kwasem siarkowym) może ulec szybkiemu wysyceniu w przypadku dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Niewielka część paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przez cytochrom P450 do aktywnego metabolitu pośredniego, N-acetylo-benzochinoiminy. W normalnych warunkach fizjologicznych metabolit ten jest szybko sprzęgany ze zredukowanym glutationem i wydalany z moczem po koniugacji z cysteiną i kwasem merkaptomoczowym. Należy jednak podkreślić, że w przypadku znacznego przedawkowania ilość tego potencjalnie hepatotoksycznego metabolitu znacząco wzrasta.¹²

Wydalanie

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹³

Paracetamol u osób dorosłych charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 2 do 3 godzin. Okres ten jest krótszy u dzieci i nieznacznie dłuższy u noworodków oraz u pacjentów z marskością wątroby. Wydalanie paracetamolu następuje głównie przez nerki w postaci metabolitów – glukuronidów i siarczanów, a ich proporcje zależą od przyjętej dawki. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.¹⁴

Warto podkreślić, że w przypadku niewydolności nerek okres półtrwania obu substancji czynnych (tramadolu i paracetamolu) ulega wydłużeniu, co może mieć znaczenie kliniczne przy doborze dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.¹⁵