Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, podgrupy inne leki przeciwpadaczkowe i został sklasyfikowany według kodu ATC jako N03AX11. Pod względem struktury chemicznej jest monosacharydym z podstawnikiem sulfaminianowym, co wyróżnia go spośród innych leków przeciwpadaczkowych. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego oraz profilaktycznego w migrenie nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne i biochemiczne na hodowlach neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy główne właściwości warunkujące działanie przeciwdrgawkowe tego leku.¹

Podstawowe mechanizmy działania

Działanie farmakodynamiczne topiramatu opiera się na kilku mechanizmach molekularnych, które wyjaśniają jego skuteczność przeciwpadaczkową. Badania wykazały, że topiramat:

• Blokuje zależne od napięcia kanały sodowe, co powoduje blokowanie potencjałów czynnościowych wywoływanych przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów. Proces ten jest zależny od czasu, co ma istotne znaczenie w hamowaniu nadpobudliwości neuronalnej.²
• Zwiększa aktywność kwasu γ-aminomasłowego (GABA) przez aktywację receptorów GABAA. Topiramat zwiększa częstość, z jaką GABA aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność tego receptora do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Ten mechanizm wskazuje na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym.³
• Moduluje działanie receptorów GABAA w sposób odmienny od benzodiazepin. Działanie topiramatu nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), a ponadto lek nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych, co różni go od barbituranów. Te cechy wskazują, że topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA.⁴
• Hamuje aktywność kwasu glutaminowego, działając antagonistycznie na receptory kwasu kainowego/AMPA (kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowy). To działanie jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się już przy stężeniach 1-10 μM. Istotnym jest fakt, że topiramat nie wykazuje widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA.⁵

Dodatkowo topiramat wykazuje działanie jako inhibitor niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak siła tego działania jest znacznie słabsza w porównaniu z acetazolamidem, który jest znanym inhibitorem anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego komponentu aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁶

Badania przedkliniczne

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły skuteczność przeciwdrgawkową topiramatu w różnych eksperymentalnych modelach padaczki:

• W testach drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym u szczurów i myszy topiramat wykazywał wyraźne działanie przeciwdrgawkowe⁷
• Skuteczność potwierdzono w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • W modelu spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
  • W modelu napadów podobnych do napadów typu absence seizures (małe napady padaczki)
  • W modelu drgawek tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
  • W modelu drgawek wywołanych ogólnym niedotlenieniem⁸
• Topiramat wykazywał jedynie nieznaczną skuteczność w blokowaniu drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA⁹

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano istotne interakcje topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:

• Jednoczesne stosowanie topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem prowadzi do synergistycznego działania przeciwdrgawkowego, co oznacza, że efekt terapeutyczny jest silniejszy niż suma działań poszczególnych leków¹⁰
• W skojarzeniu z fenytoiną obserwuje się działanie addycyjne, co oznacza, że efekty obu leków się sumują¹¹

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano terapię skojarzoną, nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Co istotne, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi, co ma duże znaczenie w długotrwałej terapii padaczki.¹²

Badania kliniczne skuteczności

Skuteczność w napadach typu absence

Przeprowadzono dwa niewielkie badania kliniczne oceniające skuteczność topiramatu w leczeniu napadów typu absence u dzieci w wieku od 4 do 11 lat:

• Badanie CAPSS-326, w którym uczestniczyło 5 dzieci
• Badanie TOPAMATABS-001 z udziałem 12 dzieci

Oba badania zostały przedwcześnie zakończone z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Stosowane dawki wynosiły do około 12 mg/kg masy ciała w badaniu TOPAMATABS-001 oraz maksymalnie 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę w badaniu CAPSS-326. Ze względu na niewielką liczbę pacjentów i przedwczesne zakończenie, badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów do sformułowania jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa topiramatu u dzieci z napadami typu absence.¹³

Monoterapia u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat, które miało na celu ocenę wpływu topiramatu na wzrost, rozwój i mineralizację kości u pacjentów z nowo zdiagnozowaną lub niedawno rozpoznaną padaczką. Badanie objęło 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat, a pozostali lewetyracetam jako lek porównawczy.¹⁴

Wyniki badania wykazały:

• Stały wzrost obserwowano w obu grupach leczonych zarówno topiramatem, jak i lewetyracetamem¹⁵
• W grupie topiramatu stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu¹⁶
• Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wskaźników wzrostu i szybkości wzrostu, jednak różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej¹⁷

Co istotne, zaobserwowane zmiany związane ze wzrostem nie były uznane za klinicznie istotne i nie wymagały ograniczenia leczenia. Nie można jednak wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na uzyskane wyniki.¹⁸