Właściwości farmakokinetyczne produktu Toralis

Produkt Toralis jest lekiem złożonym zawierającym lizynopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz torasemid (diuretyk pętlowy). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu substancji aktywnych, wraz z ich wzajemnymi interakcjami farmakokinetycznymi.¹

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lizynopryl osiąga maksymalne stężenie w surowicy po około 7 godzinach. Średni współczynnik wchłaniania lizynoprylu w badanym zakresie dawek (5-80 mg) wynosi około 25%, wykazując znaczną zmienność międzyosobniczą na poziomie 6-60%. Badania wykazały, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania lizynoprylu.²

U pacjentów z niewydolnością serca całkowita biodostępność lizynoprylu jest zmniejszona o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.³

Dystrybucja

Lizynopryl charakteryzuje się minimalnym wiązaniem z białkami surowicy, z wyjątkiem krążącego enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Wiązanie z białkami dla tego inhibitora ACE oszacowano na poziomie 10%. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.⁴

Metabolizm i eliminacja

Lizynopryl nie ulega metabolizmowi w organizmie i jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Oprócz procesu przesączania kłębuszkowego, lizynopryl podlega również wydzielaniu kanalikowemu. Podczas podawania dawek wielokrotnych, efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych kształtuje się na poziomie około 50 ml/min.⁵

Wykres stężenia lizynoprylu w surowicy charakteryzuje się wydłużoną fazą końcową, która nie przyczynia się do kumulacji leku w organizmie. Ta faza jest prawdopodobnie rezultatem wysycenia wiązania z ACE i nie wykazuje proporcjonalności względem dawki.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (o około 30%, oceniane na podstawie odzysku z moczu). Jednocześnie narażenie na lek zwiększa się o około 50% w porównaniu z osobami zdrowymi, co wynika ze zmniejszonego klirensu lizynoprylu.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek powodują zmniejszenie wydalania lizynoprylu, co staje się klinicznie istotne dopiero przy współczynniku przesączania kłębuszkowego mniejszym niż 30 ml/min. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min), średnia wartość AUC jest zwiększona jedynie o 13%. Natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwuje się 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC.⁸

Lizynopryl można usunąć z organizmu poprzez dializę. W trakcie 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, przy klirensie dializy wynoszącym 40-55 ml/min.⁹

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca wykazują większe narażenie na lizynopryl w porównaniu z osobami zdrowymi, z widocznym zwiększeniem AUC o około 125%. Jednocześnie wchłanianie leku jest zmniejszone o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi, co zostało stwierdzone na podstawie odzysku lizynoprylu z moczu.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia lizynoprylu we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne torasemidu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym torasemid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga po około 1 godzinie od przyjęcia.¹²

Dystrybucja

Torasemid cechuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji dla torasemidu wynosi od 12 do 15 litrów.¹³

Metabolizm

Torasemid podlega procesom metabolicznym, w wyniku których powstają trzy metabolity: M1, M3 i M5. Procesy te zachodzą poprzez stopniowe utlenianie i hydroksylację lub hydroksylację pierścienia.¹⁴

Eliminacja

U zdrowych osób końcowy okres półtrwania torasemidu i jego metabolitów wynosi od 3 do 4 godzin. Klirens całkowity torasemidu kształtuje się na poziomie 40 ml/min, natomiast klirens nerkowy wynosi około 10 ml/min. Około 80% podanej dawki jest wydalane przez kanaliki nerkowe w postaci torasemidu i jego metabolitów, z następującym rozkładem procentowym: torasemid 24%, metabolit M1 12%, metabolit M3 3%, metabolit M5 41%.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania torasemidu w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony, co odróżnia torasemid od innych diuretyków pętlowych.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie lizynoprylu i torasemidu nie ma wpływu na ich biodostępność. Produkt złożony Toralis jest równoważny biologicznie do jednoczesnego podawania oddzielnych tabletek zawierających poszczególne substancje czynne.¹⁷

Porównanie parametrów farmakokinetycznych