Właściwości farmakodynamiczne leku Toralis – kompleksowy przegląd

Produkt leczniczy Toralis reprezentuje grupę farmakoterapeutyczną preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, któremu przypisano kod ATC C09BA03. Jest to skojarzenie dwóch substancji czynnych – lizynoprylu (inhibitora ACE) i torasemidu (diuretyku pętlowego) – o komplementarnych mechanizmach działania, co pozwala na efektywną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym oraz objawami niewydolności serca, takimi jak obrzęki. Istotną cechą tego połączenia jest działanie addytywne obu składników oraz fakt, że lizynopryl może redukować utratę potasu spowodowaną działaniem torasemidu.¹

Mechanizm działania lizynoprylu

Lizynopryl, jako inhibitor peptydylo-dipeptydazy, hamuje działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu powodującego skurcz naczyń krwionośnych. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Poprzez hamowanie ACE, lizynopryl redukuje stężenie angiotensyny II, co prowadzi do osłabienia działania zwężającego naczynia krwionośne oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Ten ostatni efekt może skutkować podwyższeniem stężenia potasu w surowicy.²

Działanie farmakodynamiczne lizynoprylu

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lizynopryl zmniejsza zarówno następcze, jak i wstępne obciążenie serca. Efektem tego jest zwiększenie frakcji wyrzutowej serca bez towarzyszącej tachykardii odruchowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano również zmniejszenie oporu naczyniowego i ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, redukcję objawów niewydolności serca oraz poprawę tolerancji wysiłku fizycznego.³

Mechanizm hipotensyjnego działania lizynoprylu opiera się głównie na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron. Co istotne, lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem i niską aktywnością reniny w osoczu. Warto zaznaczyć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za degradację bradykininy. Potencjalny wpływ zwiększonego stężenia bradykininy, peptydu o silnym działaniu wazodylatacyjnym, na efekt terapeutyczny lizynoprylu pozostaje przedmiotem badań.⁴

Badania hemodynamiczne przeprowadzone wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dowiodły, że obniżenie ciśnienia tętniczego wynikało ze zmniejszenia oporu przepływu krwi w tętnicach obwodowych. Zjawisko to czasami było związane z niewielką zmianą objętości wyrzutowej i częstości pracy serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących lizynopryl, odnotowano zwiększenie przepływu krwi przez nerki bez zmian w przesączaniu kłębuszkowym.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że działanie przeciwnadciśnieniowe po doustnym podaniu pojedynczej dawki lizynoprylu rozpoczynało się po 1-2 godzinach, osiągając maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego po 6 godzinach. U niektórych pacjentów optymalny efekt hipotensyjny może wystąpić dopiero po 2 tygodniach leczenia. Istotne jest, że podawanie zalecanej dawki raz na dobę zapewnia 24-godzinne działanie przeciwnadciśnieniowe.⁶

Lizynopryl wykazuje skuteczność również w terapii długoterminowej. Nagłe przerwanie leczenia nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego ani istotnego zwiększenia jego wartości powyżej poziomów obserwowanych przed rozpoczęciem terapii.⁷

Badania kliniczne dowiodły również, że lizynopryl podawany w pojedynczej dawce dobowej od 20 mg do 80 mg wykazywał porównywalną skuteczność zarówno u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (65 lat i starszych), jak i u młodszych pacjentów. Wiek pacjenta nie wpływał na profil bezpieczeństwa leczenia.⁸

Badania kliniczne dotyczące leków działających na układ renina-angiotensyna

Dwa znaczące, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁰

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również zastosowanie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu niż w grupie placebo. Ponadto, w grupie aliskirenu odnotowano większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.¹²

Mechanizm działania torasemidu

Torasemid, jako diuretyk pętlowy, wykazuje działanie natriuretyczne poprzez hamowanie transportu jonów Na+/K+/2Cl– w obrębie grubego ramienia wstępującego pętli Henlego. Mechanizm ten skutkuje zahamowaniem wchłaniania zwrotnego jonów sodowych i chlorkowych w kanalikach nerkowych. Obniżenie ciśnienia tętniczego przez torasemid wynika ze zmniejszenia oporu obwodowego, co jest konsekwencją wyrównania zaburzonej równowagi elektrolitowej, głównie poprzez zmniejszenie aktywności wolnych jonów Ca2+ w komórkach mięśniowych tętnic u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia kurczliwości i zdolności reagowania naczyń krwionośnych na endogenne substancje presyjne, jak np. katecholaminy. Należy jednak podkreślić, że pełny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego torasemidu nie został całkowicie poznany.¹³

Działanie farmakodynamiczne torasemidu

W niskich dawkach profil farmakodynamiczny torasemidu, pod względem intensywności i czasu trwania diurezy, przypomina profil leków z grupy tiazydów. Natomiast w wyższych dawkach torasemid wywołuje szybką diurezę w sposób zależny od dawki, co określa się jako działanie diuretyku o wysokim pułapie.¹⁴

U ludzi działanie moczopędne po podaniu doustnym rozpoczyna się szybko – początek diurezy obserwuje się w ciągu 1 godziny, a ponad 50% całkowitej natriurezy występuje w pierwszych 3 godzinach. Diureza utrzymuje się przez okres od 6 do 12 godzin. W badaniach na zdrowych ochotnikach, w zakresie dawek 5-100 mg, zaobserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki, co potwierdza charakter torasemidu jako „diuretyku o wysokim pułapie”. Co istotne, efekt diuretyczny może wystąpić również w przypadkach niewystarczającego działania innych leków moczopędnych (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), nawet u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.^{50% całkowitej natriurezy pojawia się w ciągu pierwszych 3 godzin, a diureza utrzymuje się od 6 do 12 godzin. U zdrowych ochotników, w zakresie dawek 5-100 mg, obserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki (diuretyk o wysokim pułapie). Diurezę można także uzyskać w przypadkach niedostatecznego działania innych leków moczopędnych (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), np. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.”>15}

Dzięki swoim właściwościom farmakodynamicznym, torasemid skutecznie zmniejsza obrzęki. U pacjentów z niewydolnością serca powoduje łagodzenie objawów klinicznych oraz poprawę czynności mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego.¹⁶

Po doustnym podaniu torasemidu, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się stopniowo w trakcie pierwszego tygodnia leczenia. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w czasie nieprzekraczającym 12 tygodni.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Toralis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹⁸