Właściwości farmakodynamiczne
Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg

Mechanizm działania i charakterystyka tiotepy

Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym należącym do grupy leków alkilujących (kod ATC: L01AC01). Pod względem chemicznym i farmakologicznym substancja jest związana z iperytem azotowym. Jej działanie radiomimetyczne opiera się na uwalnianiu rodników imin etylenowych, które prowadzą do rozerwania wiązań DNA. Mechanizm ten obejmuje alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową a cukrem oraz uwolnienie alkilowanej guaniny.¹

Jako środek alkilujący, tiotepa charakteryzuje się najsilniejszym zahamowaniem wzrostu komórek nowotworowych in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Dzięki brakowi toksyczności pozaszpikowej, nawet przy zwiększeniu dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepa jest stosowana od dziesięcioleci w połączeniu z innymi chemioterapeutykami przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) zarówno autologicznym, jak i allogenicznym.²

Właściwości w leczeniu kondycjonującym

Leczenie kondycjonujące z zastosowaniem tiotepy ma na celu redukcję liczby komórek nowotworowych, optymalnie prowadząc do całkowitej eradykacji choroby. Tiotepa wywołuje ablację szpiku kostnego, a jej toksyczność ograniczająca dawkę pozwala na istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych. W przypadku allogenicznego HPCT, leczenie kondycjonujące z tiotepą zapewnia wystarczającą immunosupresję i ablację szpiku, co umożliwia uniknięcie odrzucenia przeszczepu. Silne właściwości mieloablacyjne zwiększają immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy, wzmacniając tym samym przyjęcie przeszczepu. Jednocześnie kompensują one utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Autologiczny HPCT u dorosłych pacjentów

Skuteczność tiotepy w leczeniu kondycjonującym przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego została potwierdzona w badaniach klinicznych zarówno w chorobach układu krwiotwórczego, jak i guzach litych.

Choroby układu krwiotwórczego

Dane kliniczne potwierdzają mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS) wynosiło 43% po pięciu latach, co potwierdza skuteczność schematów kondycjonujących z tiotepą w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. We wszystkich schematach zawierających tiotepę odsetek nawrotów był mniejszy lub równy 60% po ponad roku, a w niektórych przypadkach mniejszy niż 60% po pięciu latach. Te wartości są uznawane przez klinicystów za potwierdzenie skuteczności terapii.⁴

Ogólne przeżycie (OS) wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) mieściła się w zakresie 2,5%–29%, a śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) wynosiła od 0% do 21% po roku, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa tiotepy w leczeniu kondycjonującym przed autologicznym HPCT u dorosłych z chorobami układu krwiotwórczego.⁵

Guzy lite

W przypadku guzów litych również potwierdzono mieloablacyjne działanie leczenia kondycjonującego opartego na tiotepie. Dane kliniczne wskazują, że schematy zawierające tiotepę są skuteczne w terapii pacjentów z guzami litymi po autologicznym HPCT, co potwierdzają odsetki przeżycia wolnego od choroby (DFS) w okresach obserwacji przekraczających 1 rok.⁶

Odsetek nawrotów był mniejszy niż 60% po ponad roku, a w niektórych badaniach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie (OS) wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) wynosiła od 0% do 2%, a śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) mieściła się w zakresie od 0% do 7,4%. Te dane potwierdzają bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego z zastosowaniem tiotepy u dorosłych pacjentów z guzami litymi.⁷

Allogeniczny HPCT u dorosłych pacjentów

Choroby układu krwiotwórczego

W leczeniu kondycjonującym zawierającym tiotepę przed allogenicznym HPCT u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego, przeszczepianie zakończyło się powodzeniem we wszystkich zgłoszonych przypadkach (92-100%), a przeszczepy przyjmowały się w oczekiwanym czasie. Dane te wskazują, że schematy zawierające tiotepę skutecznie prowadzą do ablacji szpiku kostnego.⁸

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest niski odsetek występowania ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w stopniu III-IV, który we wszystkich ocenionych schematach kondycjonujących wynosił od 4% do 24%. Przeżycie wolne od choroby (DFS) oceniane w okresie obserwacji od ponad 1 roku do 5 lat potwierdza skuteczność tiotepy w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym HPCT.⁹

We wszystkich schematach zawierających tiotepę odsetek nawrotów był niższy niż 40%, co jest uznawane przez klinicystów za próg potwierdzający skuteczność. W niektórych badaniach wykazano utrzymywanie się wskaźnika nawrotów poniżej 40% również po 5 i 10 latach. Ogólne przeżycie (OS) mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy. Niskie wartości śmiertelności związanej z leczeniem (RRM) i śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM) potwierdzają bezpieczeństwo tiotepy w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.¹⁰

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Autologiczny HPCT u dzieci i młodzieży

Guzy lite

Dane z badań klinicznych potwierdzają wysoką skuteczność przeszczepiania w przypadku leczenia kondycjonującego z zastosowaniem tiotepy, wykazując powodzenie przeszczepu we wszystkich zgłoszonych przypadkach. Przeżycie wolne od choroby (DFS) mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Wyniki te są szczególnie istotne, ponieważ dotyczyły pacjentów pediatrycznych z guzami litymi wysokiego ryzyka.¹¹

Odsetek nawrotów w schematach kondycjonujących zawierających tiotepę wynosił od 33% do 57% po 12-57 miesiącach obserwacji. Ogólne przeżycie (OS) wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji trwającym od 12,3 do 99,6 miesiąca. Wartości śmiertelności związanej z leczeniem (RRM) wyniosły od 0% do 26,7%, a śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM) od 0% do 18%. Dane te potwierdzają bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę przed autologicznym HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi.¹²

Allogeniczny HPCT u dzieci i młodzieży

Choroby układu krwiotwórczego

Badania kliniczne dotyczące leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę przed allogenicznym HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego wykazały, że przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach, ze skutecznością sięgającą 96-100%. Poprawa hematologiczna następowała w oczekiwanym czasie, co wskazuje na efektywność terapii.¹³

Przeżycie wolne od choroby (DFS) wynosiło 40-75% w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok, co potwierdza skuteczność schematów kondycjonujących zawierających tiotepę. Odsetek nawrotów w tych schematach wynosił od 15% do 44%, potwierdzając skuteczność tiotepy we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego.¹⁴

Ogólne przeżycie (OS) wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Wartości śmiertelności związanej z leczeniem (RRM) wyniosły od 0% do 2,5%, a śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM) od 0% do 30%. Dane te potwierdzają akceptowalny profil bezpieczeństwa leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u pacjentów pediatrycznych z chorobami układu krwiotwórczego.¹⁵