Właściwości farmakokinetyczne tiotepy

Właściwości farmakokinetyczne tiotepy obejmują procesy jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Lek Thiotepa Fresenius Kabi, dostępny w dawkach 15 mg i 100 mg jako proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, wykazuje charakterystyczne cechy farmakokinetyczne, które warunkują jego zastosowanie kliniczne.¹

Wchłanianie

Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego charakteryzuje się niepewnością wynikającą z niestałej kwasowości środowiska przewodu pokarmowego. Z tego powodu doustne podawanie tego leku jest wykluczone z praktyki klinicznej.²

Dystrybucja

Tiotepa charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co determinuje jej zachowanie w organizmie po podaniu dożylnym. Stężenia substancji czynnej w osoczu po podaniu dożylnym odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest znacząca i wynosi od 40,8 L/m² do 75 L/m², co wskazuje na dystrybucję leku w całkowitej ilości wody ustrojowej. Co istotne, objętość dystrybucji wydaje się być niezależna od podanej dawki leku.³

Wiązanie tiotepy z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70-90%. Badania wykazały nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami oraz minimalne wiązanie z albuminami, wynoszące 10-30%.⁴

Po podaniu dożylnym tiotepa osiąga w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) ekspozycję porównywalną do tej uzyskiwanej w osoczu. Średni stosunek wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93. Stężenia TEPA (trietylenofosforamidu), pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, zarówno w OUN jak i w osoczu przewyższają stężenia substancji macierzystej.⁵

Metabolizm

Tiotepa podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Metabolity leku można wykryć w moczu już w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia infuzji. Metabolity tiotepy są również związkami alkilującymi o aktywności biologicznej, jednak ich dokładny udział w przeciwnowotworowym działaniu leku pozostaje niewyjaśniony.⁶

Głównym szlakiem metabolicznym tiotepy jest desulfuryzacja oksydacyjna przebiegająca z udziałem izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP2B i CYP3A. W wyniku tego procesu powstaje główny aktywny metabolit – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów stanowi 54-100% całkowitej aktywności alkilującej, co sugeruje obecność innych, niewykrytych metabolitów o aktywności alkilującej.⁷

W procesie biotransformacji tiotepy uczestniczą również szlaki sprzęgania z glutationem (GSH). Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N-acetylocysteiny powstają koniugaty GSH, cysteinyloglicyny oraz cysteiny. Te metabolity nie są wykrywane w moczu, co sugeruje, że są wydalane z żółcią lub ulegają szybkiej konwersji do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.⁸

Eliminacja

Całkowity klirens tiotepy mieści się w zakresie od 11,4 do 23,2 L/h/m². Okres półtrwania leku wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity, w tym TEPA, monochlorotepa i kompleks tiotepa-kwas merkapturanowy, są wydalane z moczem.⁹

Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest prawie całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach od podania. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego leku i monochlorotepa oraz 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

W przypadku stosowania dużych dawek tiotepy nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego, co może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania leku w terapii wysokodawkowej.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wskazują, że właściwości farmakokinetyczne dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różnią się istotnie od farmakokinetyki obserwowanej u dzieci otrzymujących dawkę 75 mg/m² pc. lub u dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Świadczy to o braku konieczności specjalnego dostosowywania dawki w populacji pediatrycznej.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Biorąc pod uwagę, że metabolity leku są wydalane głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego produktu leczniczego.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy. Ponieważ tiotepa jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, zwłaszcza w przypadku ciężkiej niewydolności tego narządu.¹⁴