Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Telam

Produkt leczniczy Telam zawierający telmisartan 80 mg i amlodypinę 5 mg został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny profilu bezpieczeństwa. Podczas tych badań analizowano zarówno potencjalne interakcje między substancjami czynnymi, jak i indywidualne profile toksyczności każdego składnika.¹

Badania toksyczności skojarzenia telmisartanu i amlodypiny

Badania przedkliniczne wykazały, że profile toksyczności telmisartanu i amlodypiny nie nakładają się na siebie, co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo nasilenia toksyczności podczas jednoczesnego stosowania obu substancji. Hipotezę tę potwierdzono w 13-tygodniowym badaniu toksyczności podprzewlekłej przeprowadzonym na szczurach, w którym stosowano kombinację telmisartanu i amlodypiny w następujących dawkach: 3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg oraz 40/10 mg/kg.²

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa telmisartanu

W badaniach przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo telmisartanu stosowanego w dawkach odpowiadających ekspozycji terapeutycznej u ludzi zaobserwowano następujące zmiany u zwierząt z prawidłowym ciśnieniem tętniczym:³

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Obniżenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamicznej czynności nerek:
  • Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy

U psów zaobserwowano poszerzenie kanalików nerkowych z towarzyszącym zanikiem tkanki. W badaniach na szczurach i psach stwierdzono także uszkodzenia błony śluzowej żołądka w postaci nadżerek, owrzodzeń i zmian zapalnych.⁴

Warto podkreślić, że powyższe działania niepożądane wynikają z działania farmakologicznego i są znane zarówno z badań przedklinicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora angiotensyny II. Istotne jest to, że tym działaniom niepożądanym można było zapobiec poprzez doustne uzupełnienie soli. W badaniach na obu gatunkach zwierząt obserwowano także zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost aparatu przykłębuszkowego nerek. Te zmiany, typowe dla inhibitorów konwertazy angiotensyny i innych antagonistów receptora angiotensyny II, najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Ocena wpływu telmisartanu na rozwój płodu i potencjału rakotwórczego

W badaniach przedklinicznych nie znaleziono wyraźnych dowodów na działanie teratogenne telmisartanu. Jednakże po podaniu dawek toksycznych substancji czynnej zaobserwowano wpływ na rozwój noworodków, który przejawiał się:⁶

• Mniejszą masą ciała
• Opóźnionym otwieraniem oczu

Badania in vitro nie wykazały działania mutagennego ani znaczącego działania klastogennego telmisartanu. Ponadto, badania na myszach i szczurach nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze tej substancji.⁷

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania dotyczące reprodukcji przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:⁸

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach nie zaobserwowano wpływu amlodypiny maleinianu podawanej doustnie na płodność szczurów w dawkach do 10 mg/kg na dobę (około 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę w przeliczeniu na mg/m²). W tym badaniu samce otrzymywały preparat przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parzeniem.⁹

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano następujące zmiany:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Ocena potencjału rakotwórczego i mutagennego amlodypiny

W badaniach przedklinicznych amlodypinę podawano szczurom i myszom w diecie przez dwa lata, w stężeniach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego nawet przy największej dawce, która była:¹¹

• W przypadku myszy – zbliżona do dawki dwukrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (10 mg) w przeliczeniu na mg/m²
• W przypadku szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (10 mg) w przeliczeniu na mg/m²

Należy zaznaczyć, że największa badana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, jednak nie dla szczurów.¹²

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹³