Właściwości farmakodynamiczne
Telam 80 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Telam (80 mg + 5 mg)

Telam to preparat łączący dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypina (pochodna dihydropirydyny z grupy leków blokujących kanały wapniowe). Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej antagonistów receptorów angiotensyny II w połączeniu z antagonistami wapnia (kod ATC: C09DB04).¹

Skojarzenie obu substancji czynnych prowadzi do addytywnego działania przeciwnadciśnieniowego, skutkującego obniżeniem ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każdy składnik stosowany oddzielnie. Stosowanie produktu Telam raz na dobę zapewnia skuteczne i konsekwentne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym 24-godzinnym okresie stosowania leku.²

Telmisartan – mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, swoistym antagonistą receptora AT1 angiotensyny II. Wykazuje wysokie powinowactwo do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. Nie wykazuje działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a połączenie z receptorem charakteryzuje się długotrwałym efektem. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT.³

Pod wpływem telmisartanu obserwuje się zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Lek nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. W związku z tym nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.⁴

Telmisartan – efekty kliniczne

U ludzi dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i można go stwierdzić nawet po 48 godzinach. Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po upływie 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, obejmując również ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (ang. trough-to-peak ratio) stale wynosił powyżej 80%, zarówno po dawce 40 mg, jak i 80 mg.⁶

Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z produktami leczniczymi z innych klas leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem. W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości sprzed terapii, bez zjawiska odbicia.⁷

Częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny, co wykazano w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących te metody leczenia.⁸

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest pochodną dihydropirydyny, inhibitorem napływu jonów wapnia do komórek (hamuje napływ jonów przez wolny kanał wapniowy, antagonista jonów wapnia). Hamuje przez błonowy napływ jonów wapniowych do wnętrza komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i w konsekwencji do redukcji ciśnienia tętniczego.⁹

Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dla dihydropirydyny, jak i innych niż dihydropirydyna. Amlodypina wykazuje selektywność względem naczyń; silniej oddziałuje na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych niż komórki mięśnia sercowego.¹⁰

Amlodypina – efekty kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia.¹¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują:

• obniżenie oporności naczyń krwionośnych w nerkach
• zwiększenie współczynnika filtracji kłębuszkowej
• skuteczny przepływ osocza przez nerki
• brak zmian frakcji filtracyjnej lub białkomoczu

¹²

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza, dzięki czemu nadaje się do stosowania u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹³

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane próby kliniczne oceniające tolerancję wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia ich stanu klinicznego mierzonego za pomocą tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.¹⁴

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny wykazano, że amlodypina nie powodowała zwiększenia ryzyka zgonu ani połączonego ryzyka zgonu i powikłań związanych z niewydolnością serca.¹⁵

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, którzy otrzymywali ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych ani na śmiertelność ogólną. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny wiązało się jednak ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹⁶

Skojarzenie telmisartanu i amlodypiny – efekty kliniczne

Skuteczność kliniczną skojarzenia telmisartanu i amlodypiny potwierdzono w szeregu wieloośrodkowych badań klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki:

Badanie u pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego

W 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu czynnikowym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w grupach równoległych u 1461 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego (średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥ 95 i ≤ 119 mmHg), wykazano, że leczenie każdą kombinacją dawki produktu z telmisartanem i amlodypiną powodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego oraz wyższy odsetek kontroli ciśnienia w porównaniu do monoterapii każdym z leków.¹⁷

<sup data-drug="Telam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną wykazywał zależne od dawki obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych, wynoszące -21,8/-16,5 mmHg (40 mg + 5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg + 5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg + 10 mg) oraz -26,4/-20,1 mmHg (80 mg + 10 mg). Obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego 18

Większość działania przeciwnadciśnieniowego osiągano w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W podgrupie 1050 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (DBP ≥100 mmHg), zadowalającą odpowiedź na monoterapię telmisartanem lub amlodypiną osiągnięto u 32,7-51,8% pacjentów.¹⁹

Obserwowane średnie zmiany skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego podczas leczenia skojarzonego zawierającego amlodypinę 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg przy dawce 40 mg + 5 mg; -22,5/-19,1 mmHg przy dawce 80 mg + 5 mg) były porównywalne lub większe niż po dawce amlodypiny 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) i związane z niższym odsetkiem obrzęków (1,4% przy dawce 40 mg + 5 mg; 0,5% przy dawce 80 mg + 5 mg; 17,6% przy dawce amlodypiny 10 mg).²⁰

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzone w podgrupie 562 pacjentów potwierdziły wyniki obserwowane w przypadku zmniejszenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w ciągu całego 24-godzinnego okresu dawkowania.²¹

Badanie u pacjentów z niedostateczną kontrolą po amlodypinie 5 mg

W kolejnym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, 1097 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego, u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 5 mg, otrzymało produkt łączący telmisartan i amlodypinę (40 mg + 5 mg lub 80 mg + 5 mg) lub tylko amlodypinę (5 mg lub 10 mg). Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza w obniżaniu ciśnienia zarówno od monoterapii amlodypiną 5 mg, jak i 10 mg:²²

²³

Szczególnie istotne jest, że odsetek obrzęków był znacząco niższy przy stosowaniu terapii skojarzonej (4,4% dla telmisartanu 40 mg + amlodypiny 5 mg i telmisartanu 80 mg + amlodypiny 5 mg) w porównaniu do amlodypiny 10 mg (24,9%).²⁴

Badanie u pacjentów z niedostateczną kontrolą po amlodypinie 10 mg

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu, 947 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego, u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 10 mg, otrzymało produkt łączący telmisartan i amlodypinę (40 mg + 10 mg lub 80 mg + 10 mg) lub kontynuowało monoterapię amlodypiną 10 mg. Po 8 tygodniach, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza od monoterapii amlodypiną:²⁵

²⁶

Badania długoterminowe

W dwóch analogicznych otwartych powtórnych badaniach długoterminowych, prowadzonych przez kolejne 6 miesięcy, działanie produktu łączącego telmisartan i amlodypinę utrzymywało się w całym okresie obserwacji. Ponadto wykazano, że u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli za pomocą produktu zawierającego telmisartan 40 mg i amlodypinę 10 mg, osiągnięto dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez zwiększenie dawki telmisartanu do 80 mg przy zachowaniu dawki 10 mg amlodypiny.²⁷

Bezpieczeństwo stosowania

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych produktu łączącego telmisartan i amlodypinę w badaniach klinicznych była niska; działania niepożądane obserwowano zaledwie u 12,7% leczonych pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były obrzęk i zawroty głowy.²⁸

Działania niepożądane były zgodne z przewidywanymi na podstawie profili bezpieczeństwa poszczególnych składników, tj. telmisartanu i amlodypiny. Nie obserwowano żadnych nowych lub ciężkich działań niepożądanych. Co istotne, epizody związane z obrzękiem (obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony oraz obrzęk) występowały rzadziej u pacjentów otrzymujących produkt zawierający telmisartan i amlodypinę w porównaniu do pacjentów leczonych samą amlodypiną 10 mg.²⁹

W badaniu czynnikowym odsetek obrzęków wynosił:

• 1,3% dla dawki telmisartanu i amlodypiny 40 mg + 5 mg oraz 80 mg + 5 mg
• 8,8% dla dawki telmisartanu i amlodypiny 40 mg + 10 mg oraz 80 mg + 10 mg
• 18,4% dla amlodypiny 10 mg

³⁰

U pacjentów, u których nie uzyskano kontroli po amlodypinie 5 mg, odsetek obrzęków wynosił 4,4% dla dawki telmisartanu 40 mg + amlodypiny 5 mg i telmisartanu 80 mg + amlodypiny 5 mg w porównaniu do 24,9% dla amlodypiny 10 mg.³¹

Dodatkowe informacje

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu łączącego telmisartan i amlodypinę było podobne bez względu na wiek i płeć oraz u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy.³²

Produkt łączący telmisartan i amlodypinę nie był badany u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego. Telmisartan był badany w dużym badaniu z udziałem 25 620 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (ONTARGET). Amlodypina była badana u pacjentów z przewlekłą, stabilną dusznicą, dusznicą naczynioskurczową oraz chorobą wieńcową udokumentowaną badaniem angiograficznym.³³

Informacje dotyczące dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem.³⁴