Właściwości farmakodynamiczne leku Taromentin

Lek Taromentin, zawierający amoksycylinę z kwasem klawulanowym, należy do grupy farmakoterapeutycznej przeciwbakteryjnych leków będących połączeniem penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Jest to połączenie półsyntetycznej penicyliny z inhibitorem beta-laktamaz, co zapewnia szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina, będąca półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie jednego lub więcej enzymów, często nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, który stanowi integralny składnik strukturalny ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, a następnie do lizy komórki i śmierci bakterii.²

Należy jednak zauważyć, że amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne szczepy bakterii, co ogranicza jej spektrum działania wobec organizmów produkujących te enzymy.³

Kwas klawulanowy, drugi składnik leku, ma strukturę podobną do penicylin i działa jako inhibitor beta-laktamaz. Unieczynnia on niektóre beta-laktamazy bakteryjne, zapobiegając w ten sposób degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego, ale w połączeniu z amoksycyliną rozszerza jej spektrum działania.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności przeciwbakteryjnej amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego dla danego patogenu (T>MIC).⁵

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym enzymy klasy B, C i D⁷
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co zmniejsza powinowactwo antybiotyku do miejsca docelowego⁸

Dodatkowo, nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).¹⁰

Powyższe wartości graniczne wymagają następujących uwag:¹¹

• Wartości dotyczą stężeń amoksycyliny; dla badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/L
• Dla Staphylococcus aureus wartości odnoszą się do stężeń oksacyliny
• Dla Enterobacteriaceae wartości opierają się na wartościach granicznych ampicyliny
• Wartości graniczne dla szczepów opornych (R >8 mg/L) zapewniają, że wszystkie izolaty z mechanizmami oporności są klasyfikowane jako oporne
• Dla bakterii beztlenowych wartości opierają się na wartościach granicznych penicyliny benzylowej

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania oporności poszczególnych gatunków bakterii może zmieniać się w czasie oraz różnić się geograficznie. Z tego powodu należy uwzględniać lokalne dane dotyczące oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń), zaleca się zasięgnięcie opinii specjalistycznej.¹²

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹³

• Enterococcus faecalis – należący do rodziny Enterococcaceae, jest bakterią fakultatywnie beztlenową, obecną w przewodzie pokarmowym
• Gardnerella vaginalis – Gram-zmienna bakteria związana z bakteryjnym zapaleniem pochwy
• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę) – istotny patogen powodujący szereg zakażeń, od powierzchniowych po inwazyjne
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – może powodować zakażenia u noworodków oraz zakażenia inwazyjne u dorosłych
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc, zapalenia ucha środkowego i zapalenia zatok
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – powodujące zakażenia górnych dróg oddechowych i skóry

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁴

• Capnocytophaga spp. – drobnoustroje związane z zakażeniami jamy ustnej oraz zakażeniami u pacjentów z neutropenią
• Eikenella corrodens – bakteria związana z zakażeniami po ugryzieniach człowieka
• Haemophilus influenzae – patogen dróg oddechowych powodujący zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha środkowego i zapalenie zatok
• Moraxella catarrhalis – powodująca zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych
• Pasteurella multocida – związana głównie z zakażeniami po ugryzieniach zwierząt

Bakterie beztlenowe:¹⁵

• Bacteroides fragilis – beztlenowa bakteria jelitowa często związana z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi
• Fusobacterium nucleatum – obecna w jamie ustnej, związana z zakażeniami jamy ustnej i gardła
• Prevotella spp. – beztlenowe bakterie powodujące zakażenia jamy ustnej, dróg oddechowych i zakażenia ginekologiczne

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium – bakteria wykazująca naturalną oporność na wiele antybiotyków, w tym często na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Escherichia coli – powszechny patogen wywołujący zakażenia układu moczowego, zakażenia przewodu pokarmowego i inne
• Klebsiella oxytoca – związana z zakażeniami układu moczowego i zakażeniami szpitalnymi
• Klebsiella pneumoniae – odpowiedzialna za zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego i zakażenia wewnątrzbrzuszne
• Proteus mirabilis – powodujący głównie zakażenia układu moczowego
• Proteus vulgaris – związany z zakażeniami układu moczowego i zakażeniami ran

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Acinetobacter sp. – patogen związany głównie z zakażeniami szpitalnymi
• Citrobacter freundii – powodujący zakażenia układu moczowego i inne zakażenia szpitalne
• Enterobacter sp. – związany z zakażeniami układu moczowego, układu oddechowego i zakażeniami ran
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny legionelozy (choroby legionistów)
• Morganella morganii – powodująca zakażenia układu moczowego i ran
• Providencia spp. – związana z zakażeniami układu moczowego
• Pseudomonas sp. – powodujące różnorodne zakażenia, w tym zapalenie płuc, zakażenia ran i układu moczowego
• Serratia sp. – patogen szpitalny powodujący zakażenia układu oddechowego, moczowego i zakażenia ran
• Stenotrophomonas maltophilia – związana z zakażeniami u pacjentów hospitalizowanych

Inne drobnoustroje:¹⁹

• Chlamydophila pneumoniae – atypowy patogen powodujący zapalenie płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy (psittakozy)
• Coxiella burnetti – powodująca gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – atypowy patogen wywołujący zapalenie płuc

Należy zwrócić uwagę, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są również oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.²⁰ Ponadto, w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporny na penicyliny nie należy stosować preparatu Taromentin.²¹

Warte odnotowania jest, że w niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u ponad 10% izolowanych szczepów.²²