Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzane dla tadalafilu obejmowały głównie dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku stosowania wyższych dawek tadalafilu niż te wykorzystane w badaniach, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji, których nie zaobserwowano przy niższych dawkach.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z parametrami po podaniu samego tadalafilu. Przy dawce ketokonazolu 400 mg na dobę, ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrasta aż czterokrotnie, a Cmax o 22%.²

Również inhibitor proteazy – rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg), bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co może nasilić częstość występowania działań niepożądanych.³

Białka transportowe

Znaczenie białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania białek transportowych.⁴

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – powoduje znaczące zmniejszenie AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego w monoterapii (10 mg). Taka redukcja ekspozycji może skutkować zmniejszeniem skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu leczniczego Tadalafil Belupo jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.⁶

W badaniach, w których 150 osób przyjmowało tadalafil 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych momentach, interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego, jeżeli ze względów medycznych, w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu (w jakiejkolwiek dawce 2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynności układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg lub 8 mg na dobę) z tadalafilem (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać.⁹

W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:¹⁰

• leki blokujące kanały wapniowe (np. amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (np. enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (np. metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (np. bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych.¹¹

W innym badaniu oceniano stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych jednocześnie, zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, jego obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem spadek był większy, choć u większości z nich nie towarzyszyły mu objawy hipotensji.¹²

U pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i najprawdopodobniej nieistotne klinicznie. Wyniki badania klinicznego 3 fazy nie wykazały różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Jednak pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych.¹³

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy jednoczesnym braku korzystnego wpływu klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹⁴

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy (5-ARIs), należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁵

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁶

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać przy doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne następstwa tego zjawiska nie są określone.¹⁷

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie wynosi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Spożycie alkoholu w badaniach było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny).¹⁸

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego spożyciem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), natomiast u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.¹⁹

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁰

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy się spodziewać, aby tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób wpływać na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²¹

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (będące substratami CYP2C9) i nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²²

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²³

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁴

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem