Właściwości farmakodynamiczne
Tadalafil Belupo 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil Belupo należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancja czynna tadalafil wykazuje złożony mechanizm działania, wpływając na procesy fizjologiczne związane zarówno z zaburzeniami erekcji, jak i objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek prącia, co w efekcie doprowadza do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Hamowanie aktywności PDE5 wpływa również na stężenie cGMP w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz w naczyniach doprowadzających krew do tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń skutkuje zwiększonym przepływem krwi, co może wyjaśniać mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Ten naczyniowy efekt może być dodatkowo wzmacniany przez hamowanie aktywności unerwienia aferentnego zaopatrującego pęcherz oraz przez bezpośrednią relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność farmakodynamiczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Substancja ta działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie oraz innych narządach. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście braku wpływu na PDE3 – enzym odpowiedzialny za kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}

Tadalafil wykazuje także około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Ponadto, tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10. Ta wyraźna selektywność przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo. Średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Nie zaobserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na funkcje wzrokowe

Przeprowadzone badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 znajdującego się w siatkówce oka. Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były bardzo rzadkie i występowały u mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Belupo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 10 mg tadalafilu stosowaną codziennie
• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 20 mg tadalafilu stosowaną codziennie
• Jedno 9-miesięczne badanie z dawką 20 mg tadalafilu stosowaną codziennie

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech badaniach z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu stosowanego doraźnie (w razie potrzeby). Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Ponadto zaobserwowano, że zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku.⁹

Tadalafil wykazał również skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 takich pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo) zaobserwowano istotną poprawę funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta dla tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w grupie placebo.¹⁰

Skuteczność tadalafilu w schemacie dawkowania raz na dobę oceniono w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W dwóch podstawowych badaniach w populacji ogólnej średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:

• 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
• 50% dla tadalafilu 2,5 mg
• 31% i 37% dla placebo

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

• 41% dla tadalafilu 5 mg
• 46% dla tadalafilu 2,5 mg
• 28% dla placebo

Warto podkreślić, że większość uczestników tych trzech badań to pacjenci, którzy wcześniej pozytywnie reagowali na leczenie inhibitorami PDE5 stosowanymi doraźnie.¹¹

W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5 zaobserwowano, że średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie przyjmującej tadalafil 5 mg raz na dobę, w porównaniu z 52% w grupie placebo. Wynik ten potwierdza skuteczność tadalafilu również u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali leków z tej grupy.¹²

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została oceniona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH.¹³

Poprawa wyników wyrażona w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) dla tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktu, w porównaniu z -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktu dla placebo. Istotna poprawa wyników w skali IPSS obserwowana była już po pierwszym tygodniu leczenia.¹⁴

W jednym z badań, oprócz placebo, stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny lek porównawczy. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:

• -6,3 punktu dla tadalafilu 5 mg
• -5,7 punktu dla tamsulozynę
• -4,2 punktu dla placebo

Wyniki te wskazują na porównywalną skuteczność tadalafilu z tamsulozyną – standardowym lekiem stosowanym w BPH.¹⁵

W jednym z badań oceniano skuteczność tadalafilu u pacjentów, u których współistniały zaburzenia erekcji oraz BPH. W tej grupie pacjentów zaobserwowano poprawę zarówno w zakresie funkcji erekcyjnej ocenianej za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function), jak i zmniejszenie nasilenia objawów BPH mierzone w skali IPSS:

• Poprawa wyniku IIEF: 6,5 punktu dla tadalafilu 5 mg vs 1,8 punktu dla placebo
• Poprawa wyniku IPSS: -6,1 punktu dla tadalafilu 5 mg vs -3,8 punktu dla placebo
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia: 71,9% dla tadalafilu 5 mg vs 48,3% dla placebo

Wyniki te potwierdzają skuteczność tadalafilu w jednoczesnym leczeniu obu schorzeń.¹⁶

Długoterminowa skuteczność tadalafilu w leczeniu BPH została potwierdzona w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, gdzie wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez następny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.¹⁷

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹⁸

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup:

• tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• placebo

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej, mierzonej zmianą wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Średnia zmiana 6MWD po 48 tygodniach wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)

Ponadto, nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁰