Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy jednak pamiętać, że przy stosowaniu większych dawek tadalafilu niż badane dawki 10 mg nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnych interakcji, gdyż w niektórych badaniach użyto jedynie dawki 10 mg¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450 odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie tadalafilu. Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Udokumentowano, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax tadalafilu o 15% w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu samego tadalafilu. Przy wyższej dawce ketokonazolu (400 mg na dobę) obserwowano czterokrotny wzrost ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%².

Inhibitor proteazy – rytonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Należy zachować ostrożność stosując tadalafil jednocześnie z innymi inhibitorami proteazy, takimi jak sakwinawir, oraz z innymi inhibitorami CYP3A4, jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych³.

Rola nośników (np. p-glikoproteina) w dystrybucji tadalafilu nie jest w pełni poznana. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania funkcji nośników⁴.

Induktory cytochromu P450 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu. Induktor CYP3A4, ryfampicyna, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego samodzielnie w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć stopień tego obniżenia nie został precyzyjnie określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – badania kliniczne potwierdziły, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tadalafilu z organicznymi azotanami w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 150 ochotników, którzy przyjmowali tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i podjęzykowo nitroglicerynę 0,4 mg w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje z azotanami utrzymują się powyżej 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu i nie są wykrywalne po 48 godzinach. Jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów u pacjenta przyjmującego tadalafil (w dawce 2,5-20 mg), należy zachować co najmniej 48-godzinny odstęp od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W takich przypadkach azotany można podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim i przy odpowiednim monitorowaniu czynności układu krążenia⁶.

Produkty lecznicze obniżające ciśnienie tętnicze krwi, w tym leki blokujące kanały wapniowe, mogą wchodzić w interakcje z tadalafilem. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne. Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub jednorazowej dawce 20 mg) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten może utrzymywać się co najmniej 12 godzin i prowadzić do wystąpienia objawów, w tym omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁷.

W badaniach interakcji lekowych z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie obserwowano podobnych działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże zachowanie ostrożności jest konieczne w przypadku stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. W takich przypadkach leczenie należy rozpoczynać od najniższej dawki z następowym stopniowym jej dostosowywaniem⁸.

W badaniach farmakologicznych oceniano potencjał tadalafilu do nasilania hipotensyjnego działania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych, w tym: leków blokujących kanały wapniowe (amlodypina), inhibitorów konwertazy angiotensyny – ACE (enalapryl), leków blokujących receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowych leków moczopędnych (bendrofluazyd) oraz leków blokujących receptory angiotensyny II. Tadalafil (w dawce 10 mg, a w badaniach z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną – 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków⁹.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i 4 grup leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem krwi, obniżenie ciśnienia było większe, choć u większości z nich nie wystąpiły objawy hipotensji¹⁰.

Tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, jednak efekt ten zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne). Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹¹.

Riocyguat – jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy łącznym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych zaobserwowano nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego tej kombinacji w badanej populacji¹².

Inhibitory 5-α-reduktazy – w badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce, 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg z placebo w połączeniu z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków¹³.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – w badaniu farmakologicznym, w którym tadalafil w dawce 10 mg podawano jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (o 3,5 uderzeń na minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten jest niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁴.

Etynyloestradiol i terbutalina – tadalafil wykazuje zdolność do zwiększania dostępności biologicznej etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać przy doustnym podawaniu terbutaliny, choć kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie są znane¹⁵.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450 – nie oczekuje się, aby tadalafil w sposób klinicznie istotny wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdzają, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁶.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny lub R-warfaryny (substraty CYP2C9) i nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę¹⁷.

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia¹⁸.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi¹⁹.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi wyniosło 0,08%). Ponadto, w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu. Protokół spożycia alkoholu zapewniał maksymalne wchłanianie alkoholu (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny po spożyciu)²⁰.

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego przez alkohol (w dawce 0,7 g/kg masy ciała, odpowiadającej około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednakże u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i ortostatyczne spadki ciśnienia²¹.

Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg masy ciała) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²².

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem