Właściwości farmakodynamiczne
Tadalafil Aristo 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu Tadalafil Aristo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji, kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC): G04BE08. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz selektywnością w stosunku do określonych układów enzymatycznych, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania tadalafilu opiera się na fizjologicznym procesie erekcji. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek prącia, co ostatecznie skutkuje wystąpieniem erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymowa tadalafilu

Badania in vitro dostarczyły szczegółowych danych dotyczących selektywności tadalafilu wobec różnych izoform fosfodiesterazy. Tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do PDE5 – enzymu występującego głównie w mięśniach gładkich ciał jamistych, a także w naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Stosunek selektywności tadalafilu względem innych fosfodiesteraz przedstawia się następująco:

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy obecne w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)
• Wykazuje >10 000-krotnie wyższą selektywność wobec PDE5 niż PDE3 (enzym związany z kurczliwością mięśnia sercowego)
• Ma około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE7 do PDE10

Ta wysoka selektywność, szczególnie wobec PDE3, ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem bezpośrednio wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego. Z kolei relatywnie niskie powinowactwo do PDE6 przekłada się na minimalne ryzyko wystąpienia zaburzeń widzenia barwnego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania tadalafilu

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniono czas działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Uzyskane wyniki potwierdziły, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia jakość erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego w szerokim oknie czasowym – przez okres do 36 godzin od momentu przyjęcia leku. Co szczególnie istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu, co wyraźnie odróżnia go od placebo.⁴

Wpływ na parametry układu sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych wykazano korzystny profil bezpieczeństwa tadalafilu w odniesieniu do parametrów układu sercowo-naczyniowego. W porównaniu z placebo, u zdrowych ochotników tadalafil nie powodował istotnej klinicznie różnicy w wartościach ciśnienia tętniczego:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg

Co istotne, tadalafil nie wpływał w sposób znaczący na częstość akcji serca, co potwierdza jego korzystny profil bezpieczeństwa kardiologicznego.⁵

Wpływ na narząd wzroku

Dzięki relatywnie niskiej selektywności tadalafilu wobec PDE6 występującej w siatkówce, lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w odniesieniu do narządu wzroku. W specjalistycznych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na percepcję wzrokową nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Doniesienia o zmianach widzenia barw w badaniach klinicznych były rzadkie (częstość <0,1%), co dodatkowo potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6.<sup data-drug="Tadalafil Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy korzystaniu ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne mające na celu ocenę potencjalnego wpływu tadalafilu stosowanego przewlekle na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z tadalafilem w dawce 10 mg
• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z tadalafilem w dawce 20 mg
• Jedno badanie trwające 9 miesięcy z tadalafilem w dawce 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo klinicznego znaczenia tych zmian jest niewielkie. Poza wspomnianymi parametrami nie stwierdzono wpływu na inne wskaźniki jakości nasienia, takie jak ruchliwość plemników, ich morfologia czy stężenie hormonu folikulotropowego.⁷

Skuteczność kliniczna w badaniach na dużych populacjach

Skuteczność tadalafilu potwierdzono w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badano dawki od 2 do 100 mg, a uczestnikami byli mężczyźni w wieku od 21 do 85 lat, z różnym pochodzeniem etnicznym oraz z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. Większość badanych doświadczała zaburzeń erekcji przez co najmniej rok przed włączeniem do badania.

Wyniki potwierdziły wysoką skuteczność tadalafilu:

• W podstawowych badaniach oceniających skuteczność leku w ogólnych populacjach, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z jedynie 35% w grupie placebo
• Skuteczność tadalafilu stwierdzono niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:
  • 86% pacjentów z zaburzeniami erekcji o łagodnym nasileniu zgłosiło poprawę (vs 45% w grupie placebo)
  • 83% pacjentów z zaburzeniami erekcji o umiarkowanym nasileniu zgłosiło poprawę (vs 42% w grupie placebo)
  • 72% pacjentów z zaburzeniami erekcji o ciężkim nasileniu zgłosiło poprawę (vs 19% w grupie placebo)
• W podstawowych badaniach skuteczności 75% stosunków płciowych w grupie tadalafilu było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo

Te wyniki jednoznacznie potwierdzają wysoką skuteczność tadalafilu we wszystkich badanych grupach pacjentów.⁸

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Wykazano skuteczność tadalafilu również w szczególnej grupie pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym wzięło udział 186 pacjentów (142 przyjmowało tadalafil, 44 otrzymywało placebo). Tadalafil w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) istotnie poprawiał jakość erekcji w tej grupie. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% przy stosowaniu tadalafilu, w porównaniu z jedynie 17% w przypadku placebo.⁹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tej populacji. Było to randomizowane badanie kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.

Szczegóły badania:

• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Pacjenci randomizowani do grup otrzymujących:
  • Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie
  • Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie
  • Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie potwierdziły skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej u tych pacjentów:

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania w tej populacji były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu obserwowanym u dorosłych oraz z działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co potwierdza, że lek ten jest przeznaczony wyłącznie dla pacjentów dorosłych.¹¹