Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tachyben

Produkt leczniczy Tachyben, zawierający urapidyl, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej i podprzewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej chlorowodorku urapidylu przeprowadzono na myszach i szczurach. Wartości LD₅₀ (w przeliczeniu na urapidyl) wynosiły od 508 do 750 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym oraz od 140 do 260 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnym. Zaobserwowano charakterystyczne objawy toksyczne, które obejmowały:²

• Uspokojenie polekowe
• Opadanie powiek
• Zmniejszoną ruchliwość
• Utratę odruchów obronnych
• Zmniejszenie temperatury ciała
• Duszność i sinicę
• Drżenie i drgawki, prowadzące do zgonu zwierzęcia

Powyższe objawy wskazują na wieloukładowe działanie toksyczne urapidylu w dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.³

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach i psach, co pozwoliło na kompleksową ocenę długoterminowego wpływu urapidylu na organizm zwierząt laboratoryjnych.⁴

U szczurów, którym podawano urapidyl doustnie z karmą w dawkach do 250 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 6 i 12 miesięcy, zaobserwowano:

• Uspokojenie polekowe
• Opadanie powiek
• Zmniejszony przyrost masy ciała
• Przedłużenie cyklu rujowego
• Zmniejszenie masy macicy

U psów, którym podawano urapidyl w dawkach do 64 mg/kg masy ciała przez 6 do 12 miesięcy, dawki powyżej 30 mg/kg masy ciała na dobę wywoływały:⁵

• Uspokojenie polekowe
• Nadmierne ślinienie się
• Drżenie

Warto podkreślić, że u psów nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian klinicznych ani histopatologicznych, co sugeruje dobrą tolerancję leku w tej grupie zwierząt laboratoryjnych.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Urapidyl został poddany kompleksowym badaniom potencjału mutagennego. Nie wykazano właściwości mutagennych w szeregu testów, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa substancji czynnej:⁷

• Test Amesa na bakteriach – wynik negatywny
• Host-mediated assay – wynik negatywny
• Badania na ludzkich limfocytach – wynik negatywny
• Test metafazy szpiku kostnego u myszy – wynik negatywny
• Test naprawy DNA w hepatocytach szczura – wynik negatywny

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzono na myszach i szczurach przez odpowiednio ponad 18 i 24 miesiące. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów wskazujących na możliwość działania rakotwórczego urapidylu u ludzi.⁸

W ramach badań specjalnych na gryzoniach wykazano, że urapidyl zwiększa stężenie prolaktyny. U gryzoni podwyższone stężenie tego hormonu pobudza rozrost tkanki gruczołu mlecznego. Jednakże, na podstawie dostępnych informacji dotyczących mechanizmu tego działania, nie należy się spodziewać występowania podobnego efektu u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Co istotne, nie zaobserwowano takiego zjawiska w badaniach klinicznych.⁹

Wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu urapidylu na reprodukcję u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, myszy i królików. Wyniki tych badań nie wykazały działania teratogennego urapidylu, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa substancji czynnej.¹⁰

Zaobserwowano jednak pewne objawy toksycznego wpływu urapidylu na reprodukcję, które obejmowały:¹¹

• Zmniejszenie liczby ciąż u szczurów
• U ciężarnych samic królika:
  • Zmniejszenie przyrostu masy ciała
  • Obniżone przyjmowanie pokarmu
  • Obniżone przyjmowanie wody
• Zmniejszenie przeżywalności płodów u królików
• U nowonarodzonych szczurów:
  • Zmniejszone przeżycie okołoporodowe
  • Zmniejszony przyrost masy ciała

W badaniach nad wpływem na reprodukcję, a także w badaniach nad toksycznością przewlekłą, zaobserwowano przedłużenie cyklu rujowego u samic szczura. To zjawisko, podobnie jak zmniejszenie masy macicy, jest prawdopodobnie związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny występującym u gryzoni po podaniu urapidylu. Ważne jest, że płodność samic szczurów nie uległa redukcji.¹²

Ze względu na znaczące różnice międzygatunkowe, nie ma dowodów na to, że przedstawione wyniki badań przedklinicznych mają bezpośrednie odniesienie do ludzi. Co istotne, w długookresowych badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu urapidylu na oś przysadka-gruczoły płciowe u kobiet, co potwierdza różnice w mechanizmach działania leku pomiędzy gatunkami.¹³