Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symibace

Lek Symibace (cylazapryl) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Wpływ na rozwój płodu i reprodukcję

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono wpływowi cylazaprylu, jako przedstawiciela klasy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), na rozwój płodowy. W badaniach tych zaobserwowano, że inhibitory ACE wykazują szkodliwe działanie w późnej fazie rozwoju płodowego. Efekty te obejmowały:²

• Zwiększoną śmiertelność płodów – w badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano przypadki zgonów płodów po ekspozycji na inhibitory ACE
• Wady wrodzone – szczególnie dotyczące struktur czaszki, co może wskazywać na zaburzenia rozwoju układu kostnego
• Fetotoksyczność – bezpośrednie toksyczne działanie na tkanki płodu
• Opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego – skutkujące niższą masą urodzeniową i potencjalnymi zaburzeniami rozwojowymi
• Przetrwały przewód tętniczy – zaburzenie w prawidłowym zamknięciu naczynia łączącego tętnicę płucną z aortą, które powinno nastąpić po urodzeniu

Powyższe nieprawidłowości rozwojowe obserwowane w badaniach przedklinicznych mają złożoną etiologię. Uważa się, że są one spowodowane dwoma głównymi mechanizmami:³

1. Bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu – zahamowanie aktywności tego układu może prowadzić do zaburzeń rozwojowych różnych tkanek i narządów płodu, które do prawidłowego rozwoju wymagają odpowiedniej aktywności układu renina-angiotensyna
2. Niedokrwieniem wtórnym do zmian hemodynamicznych u matki – w tym mechanizmie:
   • Niedociśnienie matczyne wywołane przez inhibitor ACE
   • Zmniejszenie przepływu krwi przez łożysko
   • Ograniczenie dopływu tlenu i substancji odżywczych do płodu

Badania toksykologiczne

W standardowych badaniach toksykologicznych cylazaprylu nie wykazano specyficznych zagrożeń poza tymi, które są charakterystyczne dla całej klasy inhibitorów ACE. Przeprowadzone badania obejmowały:⁴

• Badania farmakologiczne bezpieczeństwa – oceniające wpływ leku na kluczowe układy fizjologiczne, szczególnie układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym – badające długoterminowe efekty ekspozycji na cylazapryl w różnych dawkach
• Badania genotoksyczności – oceniające potencjał wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego
• Badania potencjału rakotwórczego – analizujące ryzyko indukcji nowotworów po przewlekłej ekspozycji

Wyniki powyższych badań nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka związanych ze stosowaniem cylazaprylu, poza znanymi klasowymi efektami inhibitorów ACE, szczególnie w odniesieniu do rozwoju płodowego.⁵