Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Stosowanie sunitynibu wymaga zachowania specjalnych środków ostrożności oraz monitorowania pacjenta pod kątem możliwych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Sunitinib Synthon.¹

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

W trakcie terapii sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może nasilać działania niepożądane.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas stosowania sunitynibu mogą wystąpić następujące reakcje skórne:

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość, zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Powyższe reakcje są zwykle odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia tych objawów.³

Raportowano również ciężkie reakcje skórne, które wymagają szczególnej uwagi:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zwykle ustępują po przerwaniu leczenia
• Ciężkie reakcje skórne, w tym:
  • Rumień wielopostaciowy (EM)
  • Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
  • Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

W przypadku wystąpienia objawów SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, po ustąpieniu reakcji skórnej, możliwe jest ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce, czasem z jednoczesnym zastosowaniem kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Krwawienia mogą dotyczyć:

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Mózgu

Rutynowa ocena pacjenta pod kątem zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym tego typu był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Krwotoki te rzadko prowadziły do zgonu, choć niektóre miały ciężki przebieg.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia krwawienia z guza, czasami związanego z martwicą nowotworu. Krwotoki z guza mogą pojawić się nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁶

U pacjentów otrzymujących równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli obejmujących morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (PT i/lub INR) oraz badanie przedmiotowe.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego to:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia powyższych działań niepożądanych można zastosować leczenie wspomagające obejmujące leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.⁸

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.⁹

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać pod kątem nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku z leczeniem sunitynibem obserwowano:

• Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili
• Zmniejszenie liczby płytek krwi
• Niedokrwistość

Powyższe zdarzenia były na ogół odwracalne i zazwyczaj nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoków związanych z małopłytkowością i zakażeń w przebiegu neutropenii.¹¹

U pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹²

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza wpływem samego produktu.¹³

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub takich, u których zdarzenia te występowały w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu.¹⁴

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.¹⁵

W przypadku wystąpienia objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie stosowania sunitynibu i/lub zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.¹⁸

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib, zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym:

• Zakrzepicę żył głębokich
• Zator tętnicy płucnej

W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.¹⁹

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁰

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego:

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

Stan ten może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów.²²

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni standardowo przed włączeniem leczenia sunitynibem.²³

W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie (co 3 miesiące) czynność tarczycy. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy należy wykonywać badania laboratoryjne zgodnie z klinicznymi wskazaniami.²⁴

Przypadki niedoczynności tarczycy opisywano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.²⁵

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁶

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, z których niektóre prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.²⁷

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.²⁸

Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wskazań klinicznych

Kontrola powinna obejmować badanie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz stężenia bilirubiny. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁹

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³⁰

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³¹

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³²

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.³³

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.³⁴

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane zagrożenie.³⁵

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.³⁶

U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁷

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.³⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.³⁹

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS); niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴⁰

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia jako profilaktyki.⁴¹

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁴²

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴³

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁴

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁴⁵