Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu zostało szczegółowo zbadane w warunkach przedklinicznych obejmujących badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które sunitynib wywiera istotny wpływ. Przy klinicznie znaczących stężeniach sunitynibu w osoczu stwierdzono następujące zmiany:²

• W przewodzie pokarmowym – nudności i biegunki u małp
• W nadnerczach – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą oraz następującym po niej włóknieniem u szczurów
• W układzie limfatycznym i krwiotwórczym – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• W trzustce zewnątrzwydzielniczej – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• W śliniankach – przerost gronek
• W stawach – zgrubienie płytki wzrostu
• W układzie rozrodczym – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo, w innych badaniach zaobserwowano następujące działania:³

• Wydłużenie odstępu QTc w badaniach elektrokardiograficznych
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotnym jest, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz zmiany w płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) wiążą się bezpośrednio z farmakologicznym mechanizmem działania sunitynibu. Większość opisanych zmian była odwracalna w ciągu 2-6 tygodni po zakończeniu leczenia, co wskazuje na potencjalną regenerację tkanek po ekspozycji na lek.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocena genotoksyczności sunitynibu prowadzona była w badaniach zarówno in vitro jak i in vivo, z następującymi wynikami:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z użyciem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁶
• Lek nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁸

Potencjał rakotwórczy

Działanie rakotwórcze sunitynibu badano w trzech kluczowych modelach doświadczalnych:⁹

1. Jednomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2 z zastosowaniem ciągłego podawania doustnego dawek 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg masy ciała/dobę:
   • Przy największej dawce (200 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy
2. Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2 przy codziennym podaniu doustnym dawek 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg masy ciała/dobę:¹⁰
   • Podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano:
     • Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
     • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
     • Hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów z dawkami 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg masy ciała/dobę, podawanymi w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>11}
   • Po dawce 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów) u samców szczurów stwierdzono:
     • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych
     • Rozrost rdzenia nadnerczy
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił:
     • U samic szczurów po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów)
     • U samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)¹²
   • Rozrost komórek błony śluzowej był widoczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Warto podkreślić, że znaczenie kliniczne nowotworów zaobserwowanych w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹³

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Ocena toksycznego wpływu sunitynibu na funkcje rozrodcze oraz rozwój potomstwa wykazała zróżnicowane działanie w zależności od płci i dawkowania.¹⁴

Wpływ na płodność

• W bezpośrednich badaniach wpływu na rozród, sunitynib nie zaburzał płodności samców ani samic szczurów.¹⁵
• Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹⁶
  • U samic szczurów i małp przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji:
    • Atrezję pęcherzyków
    • Zwyrodnienie ciałek żółtych
    • Zmiany błony śluzowej macicy
    • Zmniejszenie masy macicy i jajników
  • U samców szczurów przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:¹⁷
    • Zanik kanalików jąder
    • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
    • Zmniejszenie ilości koloidu w gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych

Toksyczność dla zarodków i płodów

U szczurów, przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, obserwowano:¹⁸

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

U królików, przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, stwierdzono:¹⁹

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Redukcję liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych polegających na:²⁰

• Zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, głównie w formie opóźnionego kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

U królików wpływ leku na rozwój przejawiał się:²¹

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi i podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badanie rozwoju prenatalnego i postnatalnego

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc./dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>22}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę²³
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁴