Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane i ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym jest fakt, że parametry farmakokinetyczne wykazywały podobieństwo we wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi i u zdrowych ochotników, co wskazuje na stabilny profil farmakokinetyczny substancji.¹

Zależność dawka-ekspozycja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenia maksymalnego (Cmax) w stosunku do podanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu leku sunitynib ulega znaczącej kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3–4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się aż 7–10-krotnie. Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu osiągany jest w okresie od 10 do 14 dni od rozpoczęcia terapii.²

Do 14. dnia terapii łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga zakres 62,9–101 ng/ml. Jest to poziom stężenia docelowego, który zgodnie z danymi z badań przedklinicznych, jest wystarczający do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Należy podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek. Co istotne, nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, ani w trakcie powtarzanych cykli stosowania badanych schematów dawkowania.³

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po upływie 6–12 godzin (tmax). Istotną z klinicznego punktu widzenia cechą sunitynibu jest fakt, że pokarm nie wpływa na jego biodostępność, co eliminuje konieczność specjalnych zaleceń dotyczących przyjmowania leku w kontekście posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z ludzkimi białkami osocza, wynoszący odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) w przypadku sunitynibu jest znacząca i wynosi 2230 l, co jednoznacznie wskazuje na skuteczną penetrację leku do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, izoformę cytochromu P450, która katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym również przy udziale CYP3A4.⁶

Należy szczególnie podkreślić, że ze względu na znaczący udział CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania tego leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ stężenie sunitynibu w osoczu może ulec istotnym zmianom, co może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.⁷

Analizując możliwe interakcje międzylekowe na poziomie enzymów metabolizujących, obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit najprawdopodobniej nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity identyfikowane są w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34–62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40–60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi 80–110 godzin.¹⁰

Interakcje związane z transporterami błonowymi

W warunkach in vitro wykazano, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniono potencjalną interakcję z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki badania wykazały, że równoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu [37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1 (n=4) i 50 mg/dobę w kohorcie nr 2 (n=7)] w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy. Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie znaczących interakcji międzylekowych. Warto jednak zaznaczyć, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, kluczowe jest zrozumienie wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczano osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub o ponad 5,0-krotnie górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Synthon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>15

Interesujące wyniki uzyskano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Mimo, że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u tych pacjentów, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej w zależności od płci pacjenta.¹⁸

Populacja pediatryczna

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczących zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W ramach tych analiz zastosowano krokowe modelowanie zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu.¹⁹

Wśród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy był pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne u dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne u dzieci i młodzieży z GIST) wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

W oparciu o tę analizę, przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m²) u dzieci i młodzieży, można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu (między 75 a 125% AUC), jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²²

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (w oparciu o maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) ustaloną w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo, najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., przy zachowaniu ograniczenia dawki całkowitej do 50 mg/dobę, opierając się na indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwie u poszczególnych pacjentów.²³

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa, która mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., mogła być zwiększona nawet do 40,4 mg/m² pc., przy zachowaniu ograniczenia dawki całkowitej do 50 mg/dobę.²⁴