Właściwości farmakodynamiczne
Sunitinib Synthon 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Sunitinib

Sunitinib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inne inhibitory kinazy białkowej, sklasyfikowanej kodem ATC: L01EX01. Jest substancją aktywną preparatu Sunitinib Synthon dostępnego w postaci kapsułek twardych w trzech dawkach: 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg.¹

Mechanizm działania

Sunitynib wykazuje złożony mechanizm działania jako inhibitor wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz w powstawaniu przerzutów nowotworowych. Badania identyfikują sunitynib jako inhibitor działający na liczne receptory, w tym:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – zaangażowane w proliferację komórek i angiogenezę
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie neoangiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – istotne w rozwoju i proliferacji określonych typów komórek
• Kinazę tyrozynową podobną do Fms-3 (FLT3) – związaną z proliferacją i przeżyciem komórek
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – odpowiedzialne za różnicowanie i funkcję monocytów/makrofagów
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z różnicowaniem i wzrostem komórek

Warto podkreślić, że podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie farmakologiczne podobne do substancji macierzystej.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa sunitynibu został potwierdzony w badaniach obejmujących pacjentów z następującymi wskazaniami:⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) – u pacjentów z opornością na imatynib (z progresją choroby podczas lub po zakończeniu leczenia) lub nietolerujących imatynibu (z istotnymi objawami toksycznymi uniemożliwiającymi kontynuację terapii)
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Ocena skuteczności terapeutycznej była prowadzona w oparciu o różne parametry w zależności od typu nowotworu:⁵

• Dla GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie całkowitego czasu przeżycia
• Dla MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej, jak i po niepowodzeniu leczenia cytokinami
• Dla pNET – czas przeżycia wolny od progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczna sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego została potwierdzona w badaniach klinicznych o różnej metodologii:⁶

Pierwsze badanie miało charakter otwarty z eskalacją dawki i obejmowało pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (przy medianie maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg) z powodu oporności lub nietolerancji. W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów, którzy otrzymywali różne schematy dawkowania sunitynibu, z czego 55 pacjentów otrzymywało dawkę 50 mg w rekomendowanym schemacie: 4 tygodnie przyjmowania leku z następującą po nim 2-tygodniową przerwą (schemat 4/2). W tym badaniu, mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁷

Kluczowym badaniem było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III, w którym uczestniczyli pacjenci z GIST nietolerujący leczenia imatynibem lub z progresją choroby podczas lub po leczeniu imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej sunitynib (207 pacjentów) w dawce 50 mg doustnie raz na dobę według schematu 4/2 lub do grupy otrzymującej placebo (105 pacjentów). Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub wycofania z badania z innej przyczyny.⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP). W zaplanowanej wcześniej analizie okresowej wykazano, że mediana TTP w grupie leczonej sunitynibem wynosiła:⁹

• 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
• 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Wartości te były istotnie statystycznie dłuższe niż w przypadku placebo, gdzie mediana TTP wynosiła:

• 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
• 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Analizy wykazały również znamienną statystycznie różnicę w całkowitym czasie przeżycia (OS) na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu w grupie pacjentów otrzymujących placebo było 2-krotnie wyższe w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹⁰

Ze względu na pozytywne wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniami Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Ostatecznie, w fazie otwartej sunitynib otrzymało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli w grupie placebo.¹¹

Przedstawione wyniki badań klinicznych jednoznacznie dowodzą skuteczności sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszej terapii imatynibem, z wyraźnym wydłużeniem czasu do progresji choroby oraz całkowitego czasu przeżycia w porównaniu do placebo.