Właściwości farmakokinetyczne
Soloxelam 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Soloxelam

Dane farmakokinetyczne dla midazolamu podawanego w postaci roztworu do stosowania w jamie ustnej (Soloxelam) zostały określone z wykorzystaniem populacyjnych badań farmakokinetycznych. Parametry te różnią się w zależności od wieku pacjenta i podanej dawki, co ma kluczowe znaczenie przy planowaniu leczenia dzieci w różnych grupach wiekowych.¹

Parametry farmakokinetyczne u dzieci w zależności od wieku

Wchłanianie

Midazolam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu na śluzówkę jamy ustnej. U dzieci maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut od aplikacji. Całkowita biodostępność po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%. Warto zauważyć, że u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami biodostępność midazolamu jest szacowana na 87%, co wskazuje na potencjalnie większą ekspozycję na lek w tej grupie pacjentów.²

Dystrybucja

Midazolam wykazuje wysoką lipofilność, co wpływa na jego szeroką dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacowana jest na 5,3 L/kg masy ciała. Midazolam w znacznym stopniu (96-98%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, co może wpływać na jego dostępność i działanie.³

Lek charakteryzuje się powolnym i ograniczonym przenikaniem do płynu mózgowo-rdzeniowego. Badania wykazały również, że midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości substancji aktywnej są wykrywane w mleku ludzkim, co należy uwzględnić przy stosowaniu u kobiet karmiących piersią.⁴

Metabolizm

Midazolam podlega prawie całkowitej eliminacji przez metabolizm. Szacuje się, że 30-60% dawki jest metabolizowane w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w moczu, jak i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam.⁵

U dzieci po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla alfa-hydroksymidazolamu do midazolamu wynosi 0,46. Co istotne, populacyjne badania farmakokinetyczne wykazały wyższe stężenia metabolitów u młodszych dzieci w porównaniu do starszych, co wskazuje na większe znaczenie metabolitów u dzieci niż u dorosłych pacjentów.⁶

Eliminacja

Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 mL/kg mc./min. Eliminacja leku przebiega dwufazowo, z początkowym okresem półtrwania wynoszącym 27 minut i końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 204 minuty.⁷

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w formie alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku, co potwierdza dominującą rolę metabolizmu w procesie eliminacji midazolamu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne midazolamu ulegają istotnym zmianom w wybranych grupach pacjentów, co wymaga uwzględnienia przy planowaniu dawkowania:

• Osoby otyłe – średni okres półtrwania midazolamu jest znacząco wydłużony u osób otyłych (5,9 godziny) w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała (2,3 godziny). Różnica ta wynika ze zwiększenia objętości dystrybucji o około 50% (skorygowanej względem całkowitej masy ciała). Warto jednak podkreślić, że klirens leku u osób otyłych nie różni się istotnie od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową masą ciała.⁹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – u osób z marskością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu w porównaniu do wartości uzyskiwanych u zdrowych ochotników. Te zmiany farmakokinetyki wymagają dostosowania dawkowania.¹⁰
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – u osób z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest zbliżony do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników, co sugeruje mniejszy wpływ dysfunkcji nerek na farmakokinetykę leku.¹¹
• Pacjenci w stanie krytycznym – w tej grupie pacjentów okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie, co prowadzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na lek i wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania.¹²
• Pacjenci z niewydolnością serca – u osób z niewydolnością serca obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób zdrowych, co może prowadzić do kumulacji leku i nasilenia działań niepożądanych.¹³

Farmakokinetyka przy powtórnym podaniu leku

Dane z symulacji dotyczących ekspozycji na lek przy podaniu drugiej dawki podczas tego samego napadu drgawkowego wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, jeżeli druga dawka jest podana po 10, 30 lub 60 minutach od podania pierwszej dawki. Wpływ na maksymalne stężenie leku (C_max) zależy od odstępu między dawkami:¹⁴

• Podanie drugiej dawki po 10 minutach powoduje znaczące zwiększenie średniej wartości C_max od 1,7 do 1,9-krotnie¹⁵
• Podanie po 30 i 60 minutach skutkuje mniej wyraźnym wzrostem C_max, ponieważ znacząca część midazolamu jest już wydalona. Wartość C_max zwiększa się odpowiednio 1,3- do 1,6-krotnie (po 30 minutach) oraz 1,2- do 1,5-krotnie (po 60 minutach)¹⁶

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Przeprowadzone badania kliniczne objęły pacjentów o pochodzeniu japońskim oraz pochodzeniu innym niż japońskie. Po ekspozycji na midazolam nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym pomiędzy tymi grupami etnicznymi, co wskazuje, że dostosowywanie dawki w zależności od rasy nie jest konieczne.¹⁷