Właściwości farmakokinetyczne hydroksymaślanu sodu

Hydroksymaślan sodu, jako substancja czynna leku Sodium oxybate Accord (500 mg/ml roztwór doustny), charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Lek wykazuje krótki okres półtrwania wynoszący od 0,5 do 1 godziny oraz jest eliminowany głównie poprzez procesy metaboliczne. Istotną cechą farmakokinetyki hydroksymaślanu sodu jest jej nieliniowość, co przejawia się 3,8-krotnym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) przy podwojeniu dawki z 4,5 g do 9 g. Wielokrotne podawanie leku nie wpływa na jego parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym hydroksymaślan sodu wchłania się szybko z całkowitą biodostępnością na poziomie około 88%. Podczas badań farmakokinetycznych stwierdzono, że po podaniu dawki dobowej 9 g podzielonej na dwie równoważne dawki przyjmowane co 4 godziny, uzyskiwano średnie maksymalne stężenia w osoczu (pierwsze i drugie Cmax) wynoszące odpowiednio 78 i 142 µg/ml. Czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) wynosił od 0,5 do 2 godzin, co wykazano w ośmiu badaniach farmakokinetycznych.²

Charakterystyczną właściwością hydroksymaślanu sodu jest proporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu przy zwiększaniu dawki. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań farmakokinetyki dla pojedynczych dawek przekraczających 4,5 g.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie jest znaczący. Przyjęcie leku bezpośrednio po posiłku bogatotłuszczowym skutkuje opóźnieniem wchłaniania (wydłużenie Tmax z 0,75 h do 2,0 h), zmniejszeniem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) średnio o 58% oraz obniżeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) o 37%.⁴

Dystrybucja

Hydroksymaślan sodu jest związkiem hydrofilnym o pozornej objętości dystrybucji wynoszącej średnio od 190 do 384 ml/kg masy ciała. W zakresie stężeń od 3 do 300 µg/ml lek w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza (mniej niż 1%).⁵

Metabolizm

Metabolizm hydroksymaślanu sodu jest złożonym procesem biochemicznym. Główny szlak eliminacji, co potwierdzają badania na zwierzętach, opiera się na przemianach metabolicznych prowadzących do wytworzenia dwutlenku węgla i wody z wykorzystaniem cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa) oraz β-oksydacji.⁶

W pierwotnym szlaku metabolicznym uczestniczą następujące enzymy:

• Dehydrogenaza GHB – enzym cytozolowy związany z NADP+, który katalizuje przemianę hydroksymaślanu sodu do semialdehydu bursztynowego⁷
• Dehydrogenaza semialdehydu bursztynowego – odpowiedzialna za biotransformację semialdehydu bursztynowego do kwasu bursztynowego, który następnie włączany jest do cyklu Krebsa⁸
• Transhydrogenaza – enzym mitochondrialny z grupy oksydoreduktaz, który również katalizuje przemianę hydroksymaślanu sodu w semialdehyd bursztynowy w obecności α-ketoglutaranu⁹

Alternatywny szlak biotransformacji obejmuje β-oksydację poprzez 3,4-dihydroksymaślan do acetylokoenzymu A, który również wchodzi w cykl kwasu cytrynowego, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Istotne jest, że w wyniku metabolizmu hydroksymaślanu sodu nie powstają żadne czynne metabolity.¹⁰

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych pochodzących od różnych dawców wykazały, że hydroksymaślan sodu nie hamuje istotnie aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A w stężeniach do 3 mM (378 µg/ml). Warto podkreślić, że są to stężenia znacznie przewyższające te uzyskiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹¹

Eliminacja

Eliminacja hydroksymaślanu sodu następuje niemal całkowicie poprzez biotransformację do dwutlenku węgla, który jest następnie usuwany z organizmem przez płuca z wydychanym powietrzem. W niezmienionej postaci wydalane jest z moczem jedynie około 5% leku w ciągu 6-8 godzin po podaniu. Wydalanie ze stolcem jest klinicznie nieistotne.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach obejmujących ograniczoną liczbę pacjentów powyżej 65 roku życia nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce hydroksymaślanu sodu w porównaniu do pacjentów młodszych (poniżej 65 lat).¹³

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych hydroksymaślanu sodu w populacji pacjentów pediatrycznych poniżej 18 roku życia.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na minimalny udział nerek w eliminacji hydroksymaślanu sodu, nie prowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie przewiduje się, aby funkcja nerek miała istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Metabolizm wątrobowy odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce hydroksymaślanu sodu, który podlega znaczącym przemianom metabolicznym w wątrobie przed dostaniem się do krążenia ogólnoustrojowego („efekt pierwszego przejścia przez wątrobę”). Badania przeprowadzone u pacjentów z marskością wątroby wykazały istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹⁶

• U pacjentów z marskością wątroby po jednokrotnym podaniu doustnym dawki 25 mg/kg mc. wartości AUC były dwukrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi¹⁷
• Obserwowano zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym z 9,1 ml/min/kg mc. u zdrowych osób dorosłych do 4,5 ml/min/kg mc. u pacjentów z marskością wątroby klasy A (bez wodobrzusza) i 4,1 ml/min/kg mc. u pacjentów klasy C (z wodobrzuszem)¹⁸
• Okres półtrwania w fazie eliminacji był znacząco wydłużony u pacjentów z marskością wątroby klasy C i A w porównaniu z grupą kontrolną (średnie wartości t1/2 wynosiły odpowiednio 59, 32 i 22 minuty)¹⁹

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o połowę oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi na zwiększanie dawki.²⁰

Wpływ rasy

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ przynależności rasowej na metabolizm hydroksymaślanu sodu.²¹