Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sodium oxybate Accord

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania hydroksymaślanu sodu (substancji czynnej leku Sodium oxybate Accord) obejmowały szereg eksperymentów przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, a także badania in vitro, które dostarczyły kompleksowych danych na temat profilu bezpieczeństwa tego związku. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych aspektów bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W ramach oceny toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono długoterminowe badania na szczurach (trwające 90 dni i 26 tygodni) oraz psach (przez 52 tygodnie). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w parametrach chemii klinicznej ani w obrazie mikropatologicznym i makropatologicznym badanych zwierząt. Obserwowane objawy kliniczne związane z leczeniem obejmowały głównie sedację, zmniejszenie spożycia pokarmu oraz wtórne zmiany dotyczące masy ciała, zwiększenie masy ciała oraz masy narządów. Warto zaznaczyć, że stężenie niewywołujące zauważalnych działań (NOEL – no observable effect level) u szczurów i psów było mniejsze (około 50%) niż narażenie obserwowane u ludzi.²

Potencjał genotoksyczny

Kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego hydroksymaślanu sodu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że substancja nie posiada działania mutagennego ani klastogennego, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa stosowania tego związku.³

Potencjał rakotwórczy

W ramach oceny potencjału rakotwórczego zbadano zarówno gamma-butyrolakton (GBL), będący prekursorem kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB), jak i sam hydroksymaślan sodu. GBL badano przy narażeniach zbliżonych do spodziewanych u ludzi (1,21-1,64-krotne) w programie prowadzonym przez Państwowy Program Toksyczności (National Toxicity Program, NTP). Na podstawie tych badań sklasyfikowano GBL jako związek niewykazujący działania rakotwórczego u szczurów. W przypadku myszy stwierdzono wątpliwe działanie rakotwórcze ze względu na niewielkie zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy. Jednak interpretacja tych wyników była utrudniona ze względu na wysoką śmiertelność w grupie zwierząt przyjmujących produkt w dużych dawkach.⁴

W specjalnym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach z wykorzystaniem samego hydroksymaślanu sodu nie zidentyfikowano żadnych nowotworów, które miałyby związek z podawaniem tego leku, co potwierdza jego bezpieczeństwo pod względem potencjału kancerogennego.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu GHB na funkcje rozrodcze wykazały, że związek ten nie wpływał na:

• łączenie się w pary
• ogólną płodność
• parametry nasienia

Ponadto, GHB nie wykazywał toksycznego działania na zarodki i płody szczurów narażonych na dawki dochodzące do 1000 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 1,64-krotność narażenia obserwowanego u ludzi (obliczonego dla zwierząt nieciężarnych).⁶

Zaobserwowano jednak zwiększoną śmiertelność okołoporodową oraz zmniejszoną średnią masę noworodków w okresie laktacji u zwierząt otrzymujących GHB w dużych dawkach pokolenia F1. Nie udało się jednoznacznie ustalić, czy wpływ na rozwój miotu był bezpośrednio związany z działaniem toksycznym na samicę.⁷

W badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano nieznaczne działanie toksyczne na płód, co uzupełnia profil bezpieczeństwa reprodukcyjnego ocenianej substancji.⁸

Badania farmakologiczne uzależnienia i tolerancji

Przeprowadzono również specjalistyczne badania rozróżniania leku, które wykazały, że GHB stanowi wyjątkowy bodziec wyróżniający, wykazujący pod niektórymi względami podobieństwo do działania:

• alkoholu
• morfiny
• niektórych produktów działających na układ GABA-ergiczny

⁹

Wyniki badań samostosowania leku przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy i małpy) były niejednoznaczne i sprzeczne. Natomiast w badaniach na gryzoniach wyraźnie wykazano rozwój tolerancji na GHB, jak również tolerancję krzyżową w odniesieniu do alkoholu i baklofenu, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście długotrwałego stosowania leku.¹⁰