Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin STADA 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny – charakterystyka ogólna

Sytagliptyna, substancja czynna leku Sitagliptin STADA, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność kliniczną w leczeniu cukrzycy typu 2. Farmakokinetyka sytagliptyny została szczegółowo zbadana zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, wykazując podobny profil w obu grupach.¹

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) w czasie od 1 do 4 godzin po zażyciu (mediana Tmax). Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: dla AUC 8,52 µM•hr oraz dla Cmax 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą sytagliptyny jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na jej parametry farmakokinetyczne, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

W odniesieniu do proporcjonalności dawki, osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki leku. Należy jednak zauważyć, że parametry Cmax i C24hr nie wykazują pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności, natomiast wzrost C24hr jest mniejszy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja w organizmie

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczący rozkład leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi zaledwie 38%, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez wypieranie z połączeń białkowych.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, który ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. Większość podanej dawki (około 79%) wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednakże występowały one jedynie w stężeniach śladowych i nie odgrywają istotnej roli w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Istotne jest, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co znacząco ogranicza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie drogą nerkową, z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny, około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było w ciągu jednego tygodnia, z czego 87% wydalane było z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje minimalną tendencję do akumulacji przy dawkowaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 mL/min.⁷

Udział transporterów w eliminacji sytagliptyny

W procesie eliminacji sytagliptyny przez nerki uczestniczą specyficzne transportery błonowe. Sytagliptyna jest substratem dla:⁸

• Ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3) – który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć jego dokładne znaczenie kliniczne nie zostało ostatecznie ustalone
• Glikoproteiny p – która również może pośredniczyć w nerkowej eliminacji sytagliptyny; należy jednak zaznaczyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co może sugerować ograniczoną rolę tego transportera

Istotne jest, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do stężenia 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach występujących w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna ma jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę tego leku. Przeprowadzono badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny przedstawia się następująco:<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz umiarkowanymi w wyższym zakresie (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min), zwiększenie AUC sytagliptyny (odpowiednio 1,2-krotne i 1,6-krotne) nie jest klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki.¹²

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwuje się znaczące zwiększenie AUC sytagliptyny (odpowiednio 2-krotne i 4-krotne), co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Sytagliptyna jest umiarkowanie usuwana przez hemodializę – około 13,5% dawki w ciągu 3-4 godzin zabiegu, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostosowanie dawki sytagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne, jeżeli stopień zaburzenia jest łagodny do umiarkowanego (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh). Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh). Jednakże, biorąc pod uwagę, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, nie należy oczekiwać istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi jest o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak istotna klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki. Wiek pacjenta, zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzoną na podstawie danych z badań fazy I i II, nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁵

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2, stosując pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu (skorygowana względem dawki) była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyki/farmakodynamiki (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg. Brak danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 16

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki z badań fazy I oraz analiza danych farmakokinetycznych w populacji z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁷