Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin STADA

Dane przedkliniczne dla sytagliptyny (substancji czynnej Sitagliptin STADA) zostały zebrane z licznych badań toksykologicznych na zwierzętach, oceniających bezpieczeństwo tej substancji w różnych aspektach, w tym toksyczność narządową, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję. Dane te pomagają określić profil bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych toksyczności sytagliptyny zaobserwowano efekty toksyczne dotyczące kilku narządów i układów, jednak występowały one przy wielokrotnie wyższym narażeniu niż stosowane terapeutycznie u ludzi:²

• Wątroba i nerki – u gryzoni toksyczne działanie na wątrobę i nerki występowało przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast przy narażeniu 19-krotnie wyższym od terapeutycznego nie obserwowano żadnych efektów niepożądanych.³
• Zęby – nieprawidłowości siekaczy u szczurów zaobserwowano przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne, podczas gdy w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało określone.⁴
• Układ nerwowy i mięśnie szkieletowe – u psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy neurologiczne, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa. Te objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, badania histopatologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie odnotowano żadnych niepożądanych efektów.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

Ocena potencjału genotoksycznego i rakotwórczego sytagliptyny wykazała:⁶

• Brak genotoksyczności – sytagliptyna nie wykazała potencjału genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach przedklinicznych.⁷
• Potencjał rakotwórczy – sytagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka.⁸
• Mechanizm rakotwórczości – wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym sytagliptyny a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój płodu obejmowały ocenę wpływu sytagliptyny na płodność, rozwój pre- i postnatalny oraz potencjalne działanie teratogenne:¹⁰

• Płodność – nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w jego trakcie.¹¹
• Rozwój pre- i postnatalny – w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wykazała działań niepożądanych.¹²
• Teratogenność – badania wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie narażenie człowieka.¹³
• Toksyczność matczyna – u królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹⁴

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁵

Przenikanie do mleka

Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem stężenia w mleku do osocza wynoszącym 4:1.¹⁶ Ta informacja jest istotna z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Wszystkie zaobserwowane efekty toksyczne występowały przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny.¹⁷ Szeroki margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych potwierdza, że ryzyko występowania opisanych efektów toksycznych przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi jest minimalne.