Właściwości farmakodynamiczne leku Sitagliptin STADA

Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących określanych jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) i jest klasyfikowana zgodnie z kodem ATC jako A10BH01. ¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania sytagliptyny wynika przede wszystkim z jej pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. ²

Do hormonów inkretynowych zaliczamy przede wszystkim:

• Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) – peptyd uwalniany głównie przez komórki L jelita cienkiego
• Zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) – wydzielany przez komórki K jelita

Hormony te są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie znacząco wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią kluczowy element endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. ³

Mechanizm działania inkretyn polega na tym, że gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i stymulują jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. ⁴

Efekty obserwowane w modelach zwierzęcych

W modelach zwierzęcych cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie z zastosowaniem GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta trzustki oraz stymuluje biosyntezę i uwalnianie insuliny. Przy podwyższonym stężeniu insuliny następuje nasilenie wychwytu glukozy przez tkanki. ⁵

Ponadto GLP-1 wpływa również na funkcję komórek alfa trzustki, zmniejszając wydzielanie glukagonu. Połączenie efektów zmniejszonego stężenia glukagonu z jednoczesnym wzrostem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego rezultatem jest obniżenie stężenia glukozy we krwi. ⁶

Działanie zależne od stężenia glukozy

Szczególnie istotną cechą działania hormonów inkretynowych jest ich zależność od aktualnego stężenia glukozy we krwi. W warunkach normoglikemii lub hipoglikemii nie obserwuje się pobudzenia wydzielania insuliny ani hamowania sekrecji glukagonu przez GLP-1. ⁷

Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, stymulacja uwalniania insuliny nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co istotne z perspektywy bezpieczeństwa terapii, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi naturalny mechanizm obronny organizmu. ⁸

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

Aktywność hormonów inkretynowych, GLP-1 i GIP, jest naturalnie ograniczana przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów, prowadząc do powstania nieaktywnych metabolitów. ⁹

Sytagliptyna działa jako inhibitor DPP-4, zapobiegając hydrolizie inkretyn przez ten enzym. W rezultacie wzrasta stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. ¹⁰

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych inkretyn, sytagliptyna wywołuje dwa kluczowe efekty metaboliczne:

• Zwiększa uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki
• Zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki

Oba te działania zachodzą w sposób zależny od stężenia glukozy. ¹¹

Efekty kliniczne sytagliptyny

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, opisane powyżej zmiany stężenia insuliny oraz glukagonu pod wpływem sytagliptyny prowadzą do:

• Zmniejszenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c)
• Obniżenia stężenia glukozy na czczo
• Redukcji stężenia glukozy po posiłku

¹²

Porównanie mechanizmu działania z pochodnymi sulfonylomocznika

Warto podkreślić, że zależny od stężenia glukozy mechanizm działania sytagliptyny znacząco różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie powodują zwiększenie wydzielania insuliny niezależnie od aktualnego stężenia glukozy, również w warunkach niskiego stężenia glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. ¹³

Selektywność farmakologiczna

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4. Jest silnym inhibitorem tego enzymu i nie wykazuje istotnego hamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. ¹⁴

Ta wysoka selektywność wobec DPP-4 przy jednoczesnym braku istotnego wpływu na inne enzymy z rodziny DPP może mieć znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku, minimalizując ryzyko działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych enzymów proteolitycznych.