Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna jest inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące jej właściwości farmakokinetycznych, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że produkt Sitagliptin Medical Valley może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Natomiast w przypadku Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) nie obserwuje się ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcji dawek, a wzrost C24h jest mniejszy niż proporcjonalny.³

Dystrybucja

Sytagliptyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Istotną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest niska frakcja związana z białkami osocza, która wynosi zaledwie 38%, co wskazuje na odwracalne wiązanie z białkami.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Substancja ta jest wydalana w przeważającej mierze z moczem w postaci niezmienionej (około 79% dawki). Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C] sytagliptyny) około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów.⁵

Wykryto sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest cytochrom CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Co istotne, dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, takich jak: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Ta charakterystyka ma znaczenie kliniczne, gdyż ogranicza możliwość interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁷

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi przede wszystkim przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny około 100% podanej dawki jest eliminowane w ciągu jednego tygodnia – 13% z kałem i 87% z moczem. Końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy wynosi około 350 mL/min.⁸

Mechanizm eliminacji nerkowej sytagliptyny obejmuje aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, aczkolwiek kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie określone. Ponadto, sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w jej eliminacji nerkowej. Istotne jest jednak, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁹

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w stężeniach terapeutycznych występujących w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny wykazuje pewne zróżnicowanie w zależności od specyficznych cech populacji pacjentów, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na główną drogę eliminacji sytagliptyny przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.¹²

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) wzrost ten wynosił około 1,6-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. Taki wzrost nie jest uznawany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) obserwuje się około 2-krotne zwiększenie AUC, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 mL/min), w tym u chorych poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, odnotowano około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14

Warto zaznaczyć, że sytagliptyna może być usuwana za pomocą hemodializy, choć proces ten jest umiarkowanie skuteczny – podczas 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku. U pacjentów z GFR < 45 mL/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 15

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>16}

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Niemniej jednak, na podstawie analiz farmakokinetycznych stwierdzono, że u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu u młodszych pacjentów była o około 18% niższa niż u dorosłych z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznaje się za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) między dawką 50 mg a 100 mg.¹⁸

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 19

Inne cechy charakterystyczne populacji

Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań klinicznych fazy I i II stwierdzono, że płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te cechy demograficzne.²⁰