Właściwości farmakodynamiczne sytagliptyny

Sitagliptyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania, który prowadzi do poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania Sitagliptin Medical Valley opiera się na hamowaniu aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii podczas stosowania tego leku jest wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Do tych hormonów zaliczamy glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), które są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu.²

Inkretyny stanowią element endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 prowadzi do zwiększenia reaktywności komórek beta trzustki i stymuluje biosyntezę oraz uwalnianie insuliny.³

Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Dodatkowo GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Obniżenie stężenia glukagonu w połączeniu ze zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi.⁴

Zależność od stężenia glukozy

Istotną cechą działania hormonów GLP-1 i GIP jest ich zależność od stężenia glukozy. Przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, stymulacja uwalniania insuliny nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co ważne, GLP-1 nie zaburza fizjologicznej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi mechanizm zabezpieczający.⁵

Aktywność hormonów inkretynowych jest naturalnie ograniczana przez enzym DPP-4, który szybko hydrolizuje te hormony do nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych przez DPP-4, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych inkretyn, sytagliptyna nasila uwalnianie insuliny i zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy.⁶

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, zmiany w stężeniu insuliny i glukagonu wywołane przez sytagliptynę prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Warto podkreślić, że zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się znacząco od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają wydzielanie insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych.⁷

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9, co zmniejsza ryzyko niepożądanych działań związanych z nieselektywnym hamowaniem tych enzymów.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna skutecznie poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2.⁹

Badania skuteczności monoterapii

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii. Wykazano, że podawanie sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę powoduje istotną statystycznie poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo, w tym:¹⁰

• redukcję wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c)
• obniżenie stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG – Fasting Plasma Glucose)
• zmniejszenie stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG – Post-Prandial Glucose)

Czas trwania badań wynosił odpowiednio 18 i 24 tygodnie. Obserwowano również poprawę w zakresie markerów funkcji komórek beta trzustki, takich jak:¹¹

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – wskaźnik oceniający funkcję komórek beta trzustki
• stosunek proinsuliny do insuliny – parametr wskazujący na efektywność przetwarzania proinsuliny do insuliny
• wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania była częstość występowania hipoglikemii, która u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości w grupie placebo. Ponadto, w obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Badania leczenia skojarzonego

Skojarzenie z metforminą lub pioglitazonem

W dwóch 24-tygodniowych badaniach oceniających skuteczność sytagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego wykazano, że sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Jedno badanie dotyczyło skojarzenia z metforminą, drugie zaś skojarzenia z pioglitazonem. Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była podobna u pacjentów przyjmujących sytagliptynę lub placebo.¹³

Skojarzenie z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Wyniki wykazały, że dodanie sytagliptyny do już stosowanej terapii wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁴

Skojarzenie z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tej kombinacji leków wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała względem poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, a częstość występowania hipoglikemii była porównywalna w obu grupach.¹⁵

Skojarzenie z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, które miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów stosujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup pacjentów nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁷

Badanie leczenia początkowego

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym dotyczącym leczenia początkowego oceniono skuteczność sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Terapia skojarzona wiązała się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów stosujących wyłącznie sytagliptynę nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach terapeutycznych.¹⁸