Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny

Badania przedkliniczne są niezbędnym elementem oceny bezpieczeństwa stosowania nowych substancji leczniczych przed ich wprowadzeniem do praktyki klinicznej. W przypadku sytagliptyny przeprowadzono szereg eksperymentów na zwierzętach, które dostarczyły istotnych danych na temat jej potencjalnej toksyczności, wpływu na reprodukcję oraz ryzyka karcynogennego i genotoksycznego.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W modelach przedklinicznych zaobserwowano zależną od dawki toksyczność narządową sytagliptyny. U gryzoni odnotowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia terapeutycznego u człowieka. Co istotne, przy ekspozycji 19-krotnie przekraczającej narażenie człowieka nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów w tych narządach, co wskazuje na zadowalający margines bezpieczeństwa.²

Obserwowano również wpływ sytagliptyny na zęby szczurów, szczególnie nieprawidłowości siekaczy, które wystąpiły przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. W badaniu trwającym 14 tygodni u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na uzębienie przy narażeniu 58-krotnie wyższym od terapeutycznego. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy potencjalnej neurotoksyczności w badaniach na psach

W badaniach na psach zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Powyższe objawy mogą wskazywać na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, nie zaobserwowano żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego ekspozycję kliniczną.⁵

Ocena potencjału genotoksycznego i karcynogennego

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń DNA.⁶

Ocena potencjału karcynogennego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Istotnym jest fakt, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.⁷

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ sytagliptyny na rozrodczość i rozwój płodu. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla reprodukcji u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Dane te mogą mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w okresie laktacji.¹¹

Zbiorcze zestawienie parametrów bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny u ludzi. Objawy toksyczności występowały dopiero przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż dawki terapeutyczne stosowane u pacjentów. Brak działania genotoksycznego oraz odpowiedni margines bezpieczeństwa względem obserwowanych efektów karcynogennych i teratogennych wskazują na niskie ryzyko niepożądanych skutków toksycznych przy stosowaniu sytagliptyny w dawkach terapeutycznych.¹²