Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Sitagliptin Grindeks opierają się na szczegółowych badaniach procesów, jakim podlega sytagliptyna w organizmie – od momentu podania, poprzez wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, aż do eliminacji. Charakterystyka farmakokinetyczna została również przeanalizowana w różnych populacjach pacjentów, co pozwala na optymalizację terapii w zależności od stanu klinicznego pacjenta.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym w dawce 100 mg osobom zdrowym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Parametry farmakokinetyczne wskazują, że szczytowe stężenie w osoczu (mediana T_max) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu, przy czym średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o efektywnym wchłanianiu substancji czynnej.²

Istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku. Oznacza to, że Sitagliptin Grindeks może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania dla pacjenta.³

Badania farmakokinetyczne wykazały, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów C_max i C_24h nie określono jednoznacznej proporcjonalności względem dawki – zaobserwowano, że wzrost C_max był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, a wzrost C_24h był mniejszy niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej sytagliptyny wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczący rozkład leku w tkankach organizmu. Stopień wiązania sytagliptyny z białkami osocza jest niewielki i wynosi zaledwie 38%, co oznacza, że większość leku występuje w formie niezwiązanej, aktywnej farmakologicznie.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym stopniem metabolizmu, który ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Przeważająca część sytagliptyny (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, co świadczy o niewielkim udziale procesów metabolicznych w eliminacji leku.⁶

Badania z wykorzystaniem znakowanej izotopowo [¹⁴C] sytagliptyny wykazały, że około 16% podanej dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i nie wykazują istotnej aktywności hamującej DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co istotne, sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oraz 2B6, ani indukcyjnych wobec CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji lekowych związanych z układem cytochromu P450.⁸

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z organizmu w ciągu jednego tygodnia, przy czym zdecydowana większość (87%) wydalana była z moczem, a pozostała część (13%) z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.¹⁰

W procesie eliminacji sytagliptyny przez nerki istotną rolę odgrywa aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, chociaż jego dokładne znaczenie kliniczne nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Dodatkowo, sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Warto jednak zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje transportu OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sytagliptyna wywiera jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka w różnych populacjach pacjentów

Przeprowadzone badania wykazały, że farmakokinetyka sytagliptyny jest zbliżona u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2, co potwierdza przewidywalność działania leku w populacji docelowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W niezaślepionym badaniu z użyciem dawki jednorazowej oceniono farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie.¹⁵

Dodatkowo, przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej w celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u osób ze schyłkową niewydolnością nerek.¹⁶

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17

Znacznie większy wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny obserwowano u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. W przypadku tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 18

W trakcie hemodializy sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki leku zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin hemodializy, licząc od 4. godziny po podaniu dawki.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin Grindeks. Wynika to z faktu, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, a nie przez wątrobę.²⁰

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Jednakże, ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²

Należy jednak zauważyć, że u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było nieznacznie, bo około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając im dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Wyniki badań wykazały, że w przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u młodych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg, a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 25

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań wykazano, że te cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁶