Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin Grindeks 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów u różnych grup pacjentów, w tym u osób z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, osób w podeszłym wieku oraz dzieci i młodzieży.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax). Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: dla AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) – 8,52 μM•h, a dla Cmax – 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotnym aspektem praktycznym jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że AUC sytagliptyny wzrasta proporcjonalnie do dawki leku, natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono pełnej proporcjonalności (wzrost Cmax był większy, a C24h mniejszy niż wynikałoby to z proporcjonalności do dawki).⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana odwracalnie z białkami wynosi zaledwie 38%.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a metabolizm leku odgrywa drugorzędną rolę w procesie eliminacji. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁷

Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, przy współudziale CYP2C8, co wykazano w badaniach in vitro.⁸

Istotną informacją kliniczną jest brak wpływu sytagliptyny na aktywność izoenzymów cytochromu P450. Badania in vitro potwierdziły, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁹

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny wykazały, że prawie 100% podanej dawki radioaktywnej jest eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy jest znaczący i wynosi około 350 ml/min.¹¹

W procesie eliminacji nerkowej sytagliptyny uczestniczy mechanizm aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), choć kliniczne znaczenie tego transportera w eliminacji leku nie zostało w pełni określone.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Jednak obserwacje, że cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, sugerują złożoność mechanizmów eliminacji leku.¹³

Wykazano, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach terapeutycznych w osoczu, sytagliptyna nie hamuje transportu zależnego od OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteiny p (do 250 μM).¹⁴

W badaniu klinicznym stwierdzono, że sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁵

Farmakokinetyka w różnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny badano w niezaślepionym badaniu z użyciem dawki jednorazowej 50 mg. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej oceniano również właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁶

U pacjentów z łagodnymi (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i umiarkowanymi (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stwierdzono zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu odpowiednio o około 1,2 i 1,6 raza w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Te zmiany nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17

U pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce sytagliptyny:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC

U pacjentów hemodializowanych sytagliptyna była usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej po 4 godzinach od podania dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18

Ze względu na istotne zmiany farmakokinetyki, u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do osiąganego u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 19

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²⁰

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak, biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie wymaga dostosowania dawki w tej grupie wiekowej.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawkami 50 mg a 100 mg.²³

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 24

Inne czynniki populacyjne

Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazano, że płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od tych czynników.²⁵