Właściwości farmakodynamiczne

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Substancja ta odgrywa kluczową rolę w regulacji gospodarki lipidowej organizmu, wpływając na poziom cholesterolu oraz innych parametrów lipidowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana doustnie występuje w formie nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma działa jako inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Blokowanie tego enzymu jest kluczowe, ponieważ katalizuje on przemianę HMG-CoA w mewalonian – wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Hamowanie tego procesu prowadzi do ograniczenia syntezy cholesterolu endogennego.²

Działanie symwastatyny w obniżaniu stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) jest skuteczne zarówno u pacjentów z podwyższonym, jak i prawidłowym stężeniem tego parametru. Lipoproteny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie.³

Mechanizm działania symwastatyny w preparacie Simvachol prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL-C poprzez dwa główne procesy: obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcję receptora LDL. Te działania prowadzą do zmniejszenia syntezy oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. Dodatkowo, leczenie symwastatyną skutkuje istotnym zmniejszeniem stężenia apolipoproteiny B, niewielkim wzrostem stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz redukcją stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W konsekwencji tych zmian, stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C ulega obniżeniu.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej lub istniejąca choroba wieńcowa

Badanie HPS (Heart Protection Study) stanowi kluczowe źródło danych na temat skuteczności symwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W tym badaniu uczestniczyło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, z hiperlipidemią lub bez. Przez średnio 5 lat 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 pacjentów otrzymywało placebo. Wyjściowe stężenia LDL-C u uczestników były zróżnicowane: u 33% poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę znacząco zmniejszało ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn (12,9% vs 14,7%, p=0,0003) oraz zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p=0,0005, bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%). Nie odnotowano istotnej statystycznie redukcji liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych.⁶

Symwastatyna przyniosła również istotne korzyści w zakresie redukcji innych punktów końcowych:

• Zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca bez zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)⁷
• Redukcja potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p<0,0001)⁸
• Zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)⁹
• Redukcja ryzyka udaru o 25% (p<0,0001) oraz udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)¹⁰

W podgrupie pacjentów z cukrzycą zaobserwowano 21% redukcję (p=0,0293) ryzyka rozwoju powikłań makronaczyniowych, konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstości owrzodzeń nóg.¹¹

Co szczególnie istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, płci, wieku (poniżej lub powyżej 70 lat), występowania nadciśnienia tętniczego, a nawet u osób z wyjściowo niskim stężeniem LDL-C (poniżej 3,0 mmol/l).¹²

Kolejnym ważnym badaniem klinicznym było Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), które oceniało wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą wieńcową, u których wyjściowe stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca byli leczeni dietą, standardową farmakoterapią oraz symwastatyną w dawce 20-40 mg/dobę (n=2 221) lub placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 lat.¹³

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)¹⁴
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)¹⁵
• Zmniejszyła ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%¹⁶
• Istotnie zmniejszyła (o 28%) ryzyko wystąpienia śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)¹⁷

Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów z przyczyn niesercowo-naczyniowych.¹⁸

Badanie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) miało na celu ocenę wpływu leczenia symwastatyną w wysokiej dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Badanie prowadzono przez średnio 6,7 lat. Poważne zdarzenia naczyniowe definiowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁹

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi: symwastatyną w dawce 20 mg (25,7%) w porównaniu z dawką 80 mg (24,5%); względne ryzyko (RR) 0,94, 95% przedział ufności (CI): 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ±0,01 mmol/l.²⁰

W aspekcie bezpieczeństwa, profile obu dawek były zbliżone, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie otrzymującej 80 mg symwastatyny, w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej 20 mg. Około połowy przypadków miopatii wystąpiło w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.²¹

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg/dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią, zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. U pacjentów z mieszaną hiperlipidemią przyjmujących symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana redukcji stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), przy jednoczesnym średnim wzroście stężenia HDL-C o 13 i 16% (placebo: 3%).²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny badano również w populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo wzięło udział 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku), w tym 99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki.²³

Kryteria włączenia do badania obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl. Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) przewidywał 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 wybranych pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.²⁵

Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.²⁶

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (z eskalacją dawki od 10, przez 20, do 40 mg/dobę w odstępach 8-tygodniowych), symwastatyna zmniejszyła średnie stężenie LDL-C o 36,8% (podczas gdy w grupie placebo nastąpił wzrost o 1,1% względem wartości początkowej), Apo B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: wzrost o 3,2%). Jednocześnie symwastatyna zwiększyła średnie stężenie HDL-C o 8,3% (placebo: wzrost o 3,6%).²⁷

Należy jednak podkreślić, że długotrwałe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH pozostają nieznane.²⁸ Ponadto, nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg/dobę u dzieci z HeFH, a długoterminowa skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym nie została ustalona.²⁹