Interakcje leku
Simvachol 40 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Symwastatyna wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie miopatii i rabdomiolizy. Wiele mechanizmów może przyczyniać się do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy¹.

Przed wdrożeniem terapii skojarzonej należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania informacji o potencjalnych interakcjach z symwastatyną, zmianach dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnej konieczności dostosowania dawki i schematów leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z lekami obniżającymi stężenie lipidów mogą prowadzić do miopatii. Szczególnie ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Interakcja z gemfibrozylem powoduje dodatkowo zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi. Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno³.

Rzadko obserwowano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę)⁴.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Inhibitory CYP3A4: Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat⁵.

Jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna powoduje 11-krotnie większe narażenie na kwas powstający z symwastatyny⁶.

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu⁷.

Cyklosporyna: Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, ale wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1⁸.

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy⁹.

Gemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1¹⁰.

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem¹¹.

Amiodaron: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną. W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron¹².

Antagoniści kanału wapniowego:

• Werapamil: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4¹³.
• Diltiazem: Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4¹⁴.
• Amlodypina: U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny¹⁵.

Lomitapid: Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną¹⁶.

Inhibitory białka transportowego OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii¹⁷.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii¹⁸.

Niacyna (kwas nikotynowy): Obserwowano przypadki rozwoju miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu¹⁹.

Tikagrelor: Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie wartości Cmax symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie wartości Cmax kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%, przy czym w poszczególnych przypadkach odnotowano wzrost równy 2- do 3-krotnemu²⁰.

Sok grejpfrutowy: Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia²¹.

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów²².

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny²³.

Ryfampicyna: Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia symwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny²⁴.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4²⁵.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych: jednym – obejmującym zdrowych ochotników, drugim – pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych²⁶.

Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny²⁷.

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia symwastatyną wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol etylowy, podobnie jak symwastatyna, jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4. Jednoczesne przyjmowanie może prowadzić do konkurencji o szlaki metaboliczne, co potencjalnie może zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych²⁸.

Dodatkowo, zarówno alkohol, jak i symwastatyna mogą wpływać na funkcje wątroby. Przewlekłe spożywanie alkoholu może nasilać hepatotoksyczne działanie symwastatyny, zwiększając ryzyko uszkodzenia wątroby. Pacjenci z chorobami wątroby powinni szczególnie unikać spożywania alkoholu podczas leczenia symwastatyną.

Zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii symwastatyną
• Szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby lub przyjmujących inne leki metabolizowane przez CYP3A4
• Monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów regularnie spożywających alkohol podczas leczenia symwastatyną

Tabela interakcji lekowych z symwastatyną