Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Simvachol

Stosowanie symwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wiąże się z określonymi zagrożeniami, które wymagają szczególnej uwagi lekarza przepisującego lek. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów produktem Simvachol.¹

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni z jednoczesnym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów związanych z tym powikłaniem.²

Ryzyko miopatii zwiększa się przy wysokiej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, co może być częściowo spowodowane przez interakcje z innymi produktami leczniczymi, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.³

Zależność między dawką a ryzykiem wystąpienia miopatii

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. Dane z badań klinicznych pokazują następującą częstość występowania miopatii:⁴

W badaniu obejmującym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, natomiast w każdym kolejnym roku częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1%.⁵

Stosowanie wysokich dawek symwastatyny

Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacznie większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu produkt Simvachol w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z:⁶

• ciężką hipercholesterolemią
• wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek
• u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko

U pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają jednoczesnego podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcje, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub rozważyć alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami.⁷

Czynniki etniczne a ryzyko miopatii

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosowanie u nich najmniejszej koniecznej dawki.⁸

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podnosić ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Sytuacja taka może wystąpić w wyniku inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.¹¹

Jeżeli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C w celu oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, brak tych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.¹²

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.¹³

Środki ostrożności przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić niezwłoczne zgłoszenie się do lekarza w razie wystąpienia niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości mięśni na dotyk lub osłabienia.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹⁵

• podeszły wiek (≥ 65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu¹⁶

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z nim ryzyko. Zalecane jest ścisłe monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznawanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁷

Monitorowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia statynami u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK u pacjenta, który nie wykonywał forsownego wysiłku fizycznego, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową).¹⁸

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, produkt leczniczy należy odstawić.¹⁹

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.²⁰

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie symwastatyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.²¹

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii. Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie pomocne w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.²²

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²³

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi lekami. Szczególnie niebezpieczne są interakcje z:²⁴

1. Inhibitorami CYP3A4, takimi jak:
   • itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol (leki przeciwgrzybicze)
   • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki makrolidowe)
   • inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
   • boceprewir, telaprewir (leki przeciwwirusowe)
   • nefazodon (lek przeciwdepresyjny)
   • produkty lecznicze zawierające kobicystat
2. Innymi lekami, takimi jak:
   • gemfibrozyl (lek obniżający poziom lipidów)
   • cyklosporyna (lek immunosupresyjny)
   • danazol (syntetyczny androgen)

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z powyższymi lekami jest przeciwwskazane.²⁵

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny.²⁶

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami.²⁷

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko to może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z lomitapidem.²⁸

Zalecenia dotyczące minimalizacji ryzyka interakcji lekowych

Poniżej przedstawiono szczegółowe zalecenia dotyczące interakcji lekowych z symwastatyną:²⁹

• Inhibitory CYP3A4: przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat.
• Jeśli podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny i rozważyć podanie innego rodzaju statyny.³⁰
• Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem.³¹
• Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.³²

Szczególne zalecenia dotyczące innych leków:³³

• Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem.
• Nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu).
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Zalecenia dotyczące kwasu fusydowego:³⁴

• Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym.
• U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.
• Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych tym skojarzeniem.
• Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.³⁵
• Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.³⁶

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.³⁷

Ograniczenia dawkowania w przypadku stosowania z innymi lekami:³⁸

• Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem.
• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze o umiarkowanie hamującym wpływie na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2 do 5-krotnego zwiększenia wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki.³⁹

W przypadku stosowania diltiazemu, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce maksymalnie 20 mg.⁴⁰

Interakcje z transporterami leków

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii.⁴¹

W zależności od przepisanej dawki, konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Chociaż nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu Simvachol nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.⁴²

Interakcje z niacyną

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Należy pamiętać, że każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii.⁴³