Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Simlerid 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny obejmują szeroki zakres analiz toksykologicznych na różnych modelach zwierzęcych, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania tego leku u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, obejmujące toksyczność narządową, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa

Hepatotoksyczność i nefrotoksyczność zaobserwowano u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u ludzi. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie wyższym od ekspozycji u ludzi nie stwierdzono żadnych działań toksycznych, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa.²

W badaniach na szczurach stwierdzono nieprawidłowości w budowie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie zaobserwowano takiego efektu przy narażeniu 58-krotnie wyższym od ekspozycji klinicznej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność

U psów, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy neurotoksyczności, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw dysfunkcji neurologicznej mogący wskazywać na zaburzenia ośrodkowej kontroli oddychania
• Ślinienie się – potencjalny objaw dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego
• Pieniste wymioty – mogące wynikać z podrażnienia ośrodka wymiotnego
• Ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – sugerujące dysfunkcję dróg pozapiramidowych
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – objawy mogące świadczyć o ogólnym uszkodzeniu układu nerwowego

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Istotne jest, że przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry.⁴

Miotoksyczność

W badaniach histologicznych u psów zaobserwowano również nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u ludzi. Podobnie jak w przypadku objawów neurotoksyczności, nie stwierdzono wpływu na mięśnie szkieletowe przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa leku.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania kancerogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Należy podkreślić, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego wynikającego ze stosowania dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W odniesieniu do wpływu na płodność, badania na szczurach nie wykazały niepożądanego działania u samic i samców w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.⁹

Natomiast w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (obejmujące brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u ludzi. U królików stwierdzono toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Farmakokinetyka w badaniach przedklinicznych

Istotnym aspektem farmakokinetyki sytagliptyny jest fakt, że przenika ona w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, co potwierdzono wskaźnikiem stężeń mleko/osocze wynoszącym 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego stosowania leku przez kobiety karmiące piersią.¹¹

Zestawienie marginesów bezpieczeństwa

Powyższa tabela przedstawia zestawienie poziomów NOAEL (poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) oraz LOAEL (najniższy poziom, przy którym obserwuje się szkodliwe skutki) dla poszczególnych efektów toksycznych sytagliptyny w badaniach przedklinicznych. Dane te wskazują na znaczący margines bezpieczeństwa dla wszystkich obserwowanych działań niepożądanych.¹²