Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny charakteryzują się dobrą dostępnością biologiczną, przewidywalnym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania oraz nieznaczną akumulacją przy dawkowaniu wielokrotnym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny w produkcie leczniczym Simlerid.¹

Wchłanianie i biodostępność

Sytagliptyna wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych osiąga ona szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Lek charakteryzuje się wysoką biodostępnością bezwzględną, wynoszącą około 87%. Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

W odniesieniu do proporcjonalności dawki, osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności – wzrost Cmax jest większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja w organizmie

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową leku. Ważną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest jej niska zdolność do wiązania z białkami osocza. Frakcja leku związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi jedynie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny, ponieważ lek jest głównie wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej [14C]sytagliptyny, tylko około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów.⁵

W trakcie badań wykryto sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wskazują, że za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Istotne dla interakcji lekowych jest to, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁷

Eliminacja i wydalanie

Po podaniu doustnym znakowanej [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, praktycznie cała podana dawka radioaktywna (100%) jest wydalana w ciągu jednego tygodnia od podania – 13% z kałem i 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna tylko w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy dawkowaniu wielokrotnym.⁸

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje, że lek jest aktywnie wydzielany przez kanaliki nerkowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak ostatecznie ustalone.⁹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w jej eliminacji przez nerki. Warto odnotować, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁰

W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu z udziałem OAT3 (IC50 = 160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Poniżej przedstawiono charakterystykę farmakokinetyczną sytagliptyny w różnych grupach pacjentów, uwzględniając wpływ zaburzeń czynności narządów oraz czynników demograficznych na parametry farmakokinetyczne leku.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono specjalne badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, w porównaniu z grupą kontrolną złożoną z osób zdrowych. Dodatkowo oceniano wpływ zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz różnym stopniem zaburzeń czynności nerek na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹³

Uzyskane dane wskazują, że w porównaniu do osób zdrowych, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• Około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)
• Około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)

Ponieważ powyższe zwiększenie nie jest klinicznie znaczące, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 14

Natomiast u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano:

• Około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
• Około 4-krotne zwiększenie AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – 13,5% dawki usuwanej jest w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu leku. U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia podobnego do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 15

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest jednak doświadczeń klinicznych w zakresie stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Ze względu na fakt, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>16}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne. Analizy farmakokinetyczne w populacji, wykorzystujące dane z badań fazy I i II wykazały, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Obserwowano jedynie niewielkie, nieistotne klinicznie różnice – u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było średnio o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. Przy dawce 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznano jednak za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a 100 mg. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Simlerid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 18

Wpływ innych czynników demograficznych

Dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z fazy I i II badań wykazały, że czynniki te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁹