Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania symwastatyny – ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wywoływać miopatię, której objawami są bóle mięśni, tkliwość oraz osłabienie, wraz ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy. W niektórych przypadkach miopatia może przejść w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, co w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu. Ryzyko wystąpienia tych powikłań jest zwiększone przy wyższych stężeniach symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu.¹

Zależność pomiędzy występowaniem miopatii a dawką leku

Częstość występowania miopatii zależy bezpośrednio od przyjmowanej dawki symwastatyny. Według danych klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów (średni okres obserwacji co najmniej 4 lata), częstość ta wynosi:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniu z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), ryzyko miopatii wyniosło około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę. Połowa przypadków miopatii wystąpiła podczas pierwszego roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość występowania wynosiła około 0,1%.²

Zalecenia dotyczące stosowania dużych dawek

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celu terapeutycznego przy zastosowaniu niższych dawek, oraz gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.³

Czynniki wpływające na ryzyko miopatii

Predyspozycje genetyczne – rola białek transportujących OATP1B1

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny, podnosząc ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Może to być spowodowane inhibicją przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub predyspozycjami genetycznymi.^{Monitorowanie pacjentów podczas leczenia symwastatyną}

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych czynników mogących wpływać na wzrost jej wartości, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.⁶

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed wdrożeniem terapii symwastatyną wszyscy pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.⁷

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• Wiek powyżej 65 lat
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona lub oporna na leczenie niedoczynność tarczycy
• Dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie własnym lub rodzinnym
• Wcześniejsze toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Nadużywanie alkoholu

W tych przypadkach należy rozważyć, czy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko, oraz zapewnić odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.⁸

Postępowanie w trakcie leczenia

Jeżeli podczas leczenia symwastatyną u pacjenta wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśniowe, należy oznaczyć aktywność CK. Stosowanie symwastatyny należy przerwać w następujących sytuacjach:

• Gdy aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) bez związku z wysiłkiem fizycznym
• Gdy objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy
• W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu

Jeśli objawy mięśniowe ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie najmniejszej skutecznej dawki statyny przy ścisłej kontroli stanu pacjenta.⁹

Zalecane są okresowe pomiary CK, ponieważ mogą one pomóc w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnej choroby wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁰

Miastenia

Odnotowano przypadki, w których statyny wywoływały miastenię de novo, nasilały już występującą miastenię lub wywoływały miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Simcovas. Obserwowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹¹

Immunozależna miopatia martwicza

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakterystycznymi cechami IMNM są:

• Utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
• Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami

W przypadku podejrzenia IMNM konieczne jest odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.¹²

Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka miopatii związanej z interakcjami lekowymi

Leki przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na znacząco zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy:

• Silne inhibitory CYP3A4:
  • Azolowe leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
  • Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
  • Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
  • Inhibitory proteazy HCV: boceprewir, telaprewir
  • Nefazodon
  • Produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Inne leki:
  • Gemfibrozyl
  • Cyklosporyna
  • Danazol

W przypadku konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy tymczasowo odstawić symwastatynę (oraz rozważyć zastosowanie innej statyny) na czas leczenia tymi produktami.¹³

Ograniczenia dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z fenofibratem, ponieważ każda z tych substancji osobno może powodować miopatię.¹⁴

Kwas fusydowy

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia tym antybiotykiem. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (również śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych tym skojarzeniem. Pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć jedynie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁵

Inne środki ostrożności

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną ze względu na jego zdolność do hamowania CYP3A4.¹⁶

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną słabszych inhibitorów CYP3A4, takich jak flukonazol, werapamil czy diltiazem. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem zwiększającym AUC około 2-5 krotnie), może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁷