Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który w warunkach in vivo ulega łatwej hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi przede wszystkim w tkance wątrobowej, natomiast szybkość hydrolizy w osoczu ludzkim jest bardzo niska.¹

Dotychczasowe dane farmakokinetyczne symwastatyny pochodzą z badań prowadzonych u pacjentów dorosłych. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku w populacji pediatrycznej.²

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, jednak podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Wychwyt wątrobowy leku jest zależny od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnego metabolitu symwastatyny. Po doustnym podaniu leku, do krążenia ogólnoustrojowego dociera mniej niż 5% postaci aktywnej (beta-hydroksykwasu). Maksymalne stężenie osoczowe aktywnych inhibitorów osiągane jest w czasie 1-2 godzin po przyjęciu symwastatyny. Przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa na stopień jego wchłaniania.³

Analiza farmakokinetyczna zarówno pojedynczej dawki, jak i wielokrotnego podawania leku wykazała brak kumulacji symwastatyny przy wielokrotnym dawkowaniu.⁴

Dystrybucja

Symwastatyna oraz jej metabolity charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 95% leku i jego pochodnych występuje w formie związanej z białkami.^{95% wiążą się z białkami.”>5}

Metabolizm

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁶ Głównymi metabolitami symwastatyny oznaczanymi w osoczu ludzkim są beta-hydroksykwas (forma aktywna) oraz cztery inne aktywne metabolity.⁷

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny u ludzi, w ciągu 96 godzin wydalonych zostaje 13% aktywności promieniotwórczej z moczem oraz 60% z kałem. Ilość metabolitów wykryta w kale odpowiada zarówno wydalanym z żółcią wchłoniętym metabolitom, jak i frakcji leku, która nie została wchłonięta.⁸

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny.⁹ Jedynie około 0,3% dawki podanej dożylnie jest wydalane z moczem w postaci inhibitorów.¹⁰

Transport przez błony komórkowe

Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty za pośrednictwem nośnika OATP1B1. Ponadto, lek jest substratem dla transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP).¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm SLCO1B1 wpływa znacząco na farmakokinetykę symwastatyny. U osób będących nosicielami allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest zredukowana. Ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit – kwas symwastatyny – jest zwiększona o średnio 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) oraz o 221% u homozygot (genotyp CC) w porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem TT. Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem istnieje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy.^{C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).”>12}