Właściwości farmakodynamiczne
Simcovas 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Simcovas

Simcovas należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A01). Jest to lek stosowany w leczeniu hipercholesterolemii i hiperlipidemii mieszanej, charakteryzujący się złożonym mechanizmem działania wpływającym na metabolizm lipidów oraz udowodnioną skutecznością kliniczną w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna, substancja czynna leku Simcovas, jest podawana w formie nieaktywnego laktonu, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje konwersję HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap biosyntezy cholesterolu.²

Symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i podwyższone stężenia cholesterolu LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości). Lipoproteiny LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są przeważnie katabolizowane za pomocą receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm obniżania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę opiera się na dwóch procesach:³

• Zmniejszeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• Indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i zwiększonego katabolizmu LDL-C

Dodatkowo, symwastatyna w istotny sposób obniża stężenie apolipoproteiny B, umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) oraz zmniejsza stężenie triglicerydów (TG) w osoczu. W wyniku tych zmian obserwuje się korzystną modyfikację stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL oraz stosunku stężenia LDL-C do stężenia HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie Heart Protection Study (HPS)

W badaniu Heart Protection Study (HPS) oceniono efekty leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, z hiperlipidemią lub bez, oraz z chorobą niedokrwienną serca, innymi chorobami tętnic zmniejszającymi przepływ krwi lub cukrzycą. W tym badaniu 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez średnio 5 lat.⁵

Wyjściowe stężenie cholesterolu LDL u uczestników badania kształtowało się następująco:⁶

• U 6 793 pacjentów (33%) stężenie LDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl
• U 5 063 pacjentów (25%) stężenie LDL-C było pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl
• U 8 680 pacjentów (42%) stężenie LDL-C wynosiło powyżej 135 mg/dl

Leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę w porównaniu do placebo przyniosło następujące korzyści kliniczne:⁷

• Znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%, p=0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów z przyczyn wieńcowych o 1,2% (5,7% vs 6,9%, p=0,0005)
• Zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów wieńcowych (zawał serca niezakończony zgonem lub zgon spowodowany chorobą wieńcową) o 27% (p<0,0001)

Symwastatyna wpłynęła również na zmniejszenie częstości zabiegów rewaskularyzacyjnych:<sup data-drug="Simcovas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała konieczność wykonywania zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej), rewaskularyzacji tętnic obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o odpowiednio 30% (p 8

• Zmniejszenie konieczności wykonywania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (pomostowanie aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 30% (p<0,0001)
• Zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji tętnic obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka udaru o 25% (p<0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

Szczególnie istotne wyniki odnotowano w grupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała ryzyko wystąpienia powikłań ze strony dużych naczyń, konieczność rewaskularyzacji tętnic obwodowych (chirurgia i angioplastyka), konieczność amputacji kończyn dolnych lub owrzodzenia nóg o 21% (p=0,0293).⁹

Korzyści terapeutyczne były podobne we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, niezależnie od:¹⁰

• Obecności choroby niedokrwiennej serca (także u osób z miażdżycą naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych)
• Płci (kobiety i mężczyźni)
• Wieku (poniżej i powyżej 70 lat)
• Obecności nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia cholesterolu LDL (również u osób ze stężeniem poniżej 3,0 mmol/l)

Badanie Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

W badaniu 4S oceniano wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego między 212 mg/dl a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub przebytym zawałem serca byli leczeni dietą, otrzymywali standardowe leki oraz symwastatynę w dawce od 20 mg do 40 mg na dobę (n=2 221) lub placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 roku.¹¹

Stosowanie symwastatyny przyniosło następujące korzyści kliniczne:¹²

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,3%)
• Zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka poważnych incydentów wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej oraz potwierdzony w trakcie hospitalizacji lub bezobjawowy zawał serca niezakończony zgonem) o 34%
• Zmniejszenie ryzyka śmiertelnych oraz niezakończonych zgonem zdarzeń mózgowo-naczyniowych (udar i przemijające ataki niedokrwienne) o 28%

Nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w śmiertelności z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe w obu grupach.

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg (mediana okresu obserwacji 6,7 lat) na duże zdarzenia naczyniowe (MVEs) u 12 064 pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego. Duże zdarzenia naczyniowe definiowano jako: choroba wieńcowa prowadząca do śmierci, niezakończony zgonem zawał serca, rewaskularyzacja wieńcowa, niezakończony zgonem lub śmiertelny udar oraz procedura obwodowej rewaskularyzacji.¹³

Wyniki badania wykazały, że:¹⁴

• Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania dużych zdarzeń naczyniowych między grupami: 25,7% w grupie symwastatyny 20 mg (n=1553) versus 24,5% w grupie symwastatyny 80 mg (n=1477), RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01
• Bezwzględna różnica w stężeniu cholesterolu LDL między grupami w trakcie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L

Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która była znacząco wyższa w grupie przyjmującej 80 mg symwastatyny (około 1,0%) w porównaniu z grupą otrzymującą 20 mg (0,02%). Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, w kolejnych latach częstość występowania tego powikłania utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.¹⁵

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia mieszana

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, zaobserwowano zależną od dawki redukcję stężenia cholesterolu LDL:¹⁶

W badaniach z udziałem pacjentów z hiperlipidemią mieszaną wykazano, że symwastatyna skutecznie wpływa również na stężenie triglicerydów i HDL-C:¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny oceniano w kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u 175 pacjentów (99 chłopców w II lub wyższym stopniu dojrzałości wg skali Tannera i 76 dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH).¹⁸

Kryteria włączenia do badania obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C od 160 mg/dl do 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego z rodziców >189 mg/dl. Dawkowanie symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiło 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg.^{189 mg/dl. Dawkowanie symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiło 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i potem 40 mg.”>19}

W 24-tygodniowym okresie przedłużenia leczenia, 144 pacjentów kontynuowało terapię, przyjmując 40 mg symwastatyny lub placebo. Symwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie LDL-C, TG i apolipoproteiny B. Wyniki z badań przedłużonych do 48 tygodni były podobne do obserwowanych w badaniach podstawowych.²⁰

Po 24 tygodniach leczenia, średnie wartości stężenia LDL-C wynosiły 124,9 mg/dl (zakres 64-289 mg/dl) w grupie symwastatyny 40 mg w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres 128-334 mg/dl) w grupie placebo.²¹

W porównaniu z wyjściowym poziomem, po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (ze stopniowym zwiększaniem dawki od 10 mg, przez 20 mg do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) uzyskano następujące zmiany parametrów lipidowych:²²

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo: wzrost o 1,1% w stosunku do wartości początkowej)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia triglicerydów o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długoterminowy korzystny wpływ leku Simcovas na zmniejszenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie został dotychczas ustalony. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 40 mg na dobę nie były również badane w tej populacji pediatrycznej. Długoterminowa skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym pozostaje nieznana.²³