Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil (substancja czynna produktu leczniczego Silcontrol FC 100 mg) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Syldenafil po podaniu doustnym wchłania się szybko. Maksymalne stężenia w surowicy po podaniu na czczo obserwuje się po 30-120 minutach (średnio 60 minut). Całkowita biodostępność leku po podaniu drogą doustną wynosi średnio 41%, przy czym wykazuje zmienność w zakresie od 25% do 63%.²

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne syldenafilu, powodując:³

• zmniejszenie szybkości absorpcji leku
• opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około 60 minut
• zmniejszenie wartości Cmax średnio o 29%

Dystrybucja

Po wchłonięciu syldenafil ulega szerokiej dystrybucji w tkankach organizmu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co potwierdza zdolność leku do przenikania do tkanek. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg, maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga średnio około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 40%.⁴

Istotną cechą farmakokinetyczną syldenafilu jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Zarówno syldenafil, jak i jego główny metabolit N-demetylowy wiążą się z białkami osocza w około 96%. Skutkuje to tym, że średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej, aktywnej farmakologicznie) frakcji syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Warto podkreślić, że stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitego stężenia leku.⁵

Interesującym aspektem dystrybucji syldenafilu jest jego obecność w ejakulacie. Badania wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki 100 mg leku zdrowym ochotnikom, po 90 minutach w ejakulacie znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁶

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. Podstawowe szlaki metabolizmu leku obejmują:⁷

• przemiany za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450
• główny udział izoenzymu CYP3A4
• mniejszy udział izoenzymu CYP2C9

Główny metabolit syldenafilu powstaje w procesie N-demetylacji. Charakteryzuje się on podobną selektywnością wobec fosfodiesteraz jak związek macierzysty. Siła działania metabolitu N-demetylowego na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) określona w badaniach in vitro stanowi około 50% siły działania leku macierzystego. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu.⁸

Metabolit N-demetylowy podlega dalszym przemianom metabolicznym w organizmie, a jego ostateczny okres półtrwania wynosi około 4 godzin.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), syldenafil jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów:¹⁰

• około 80% dawki doustnej wydalane jest z kałem
• około 13% dawki doustnej wydalane jest z moczem

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat):¹¹

• zmniejszony klirens syldenafilu
• zwiększone stężenie leku w osoczu (o około 90%)
• zwiększone stężenie aktywnego metabolitu N-demetylowego (o około 90%)

Dodatkowo, z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnej (aktywnej farmakologicznie) frakcji syldenafilu w osoczu zwiększa się w tej grupie pacjentów o około 40%.¹²

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę syldenafilu zależy od stopnia niewydolności:¹³

Niewielkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min):

• farmakokinetyka syldenafilu nie ulega zmianie po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg
• średnie wartości AUC i Cmax N-demetylu metabolitu zwiększają się odpowiednio do 126% i 73% w porównaniu do osób bez zaburzeń czynności nerek w tym samym wieku
• obserwowane różnice nie są statystycznie istotne ze względu na dużą zmienność osobniczą

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min):¹⁴

• zmniejszony klirens syldenafilu
• wzrost AUC syldenafilu o 100%
• wzrost Cmax syldenafilu o 88%
• znamienne zwiększenie AUC metabolitu N-demetylowego o 200%
• znamienne zwiększenie Cmax metabolitu N-demetylowego o 79%

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na farmakokinetykę syldenafilu. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się:¹⁵

• zmniejszenie klirensu syldenafilu
• wzrost AUC o 84%
• wzrost Cmax o 47%

Należy podkreślić, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została dotychczas zbadana.¹⁶