Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, jako substancja czynna leku Silcontrol FC 100 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). W poniższym opracowaniu przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne tego związku, z uwzględnieniem mechanizmu działania, selektywności względem izoenzymów fosfodiesterazy oraz skuteczności klinicznej.¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest doustnym preparatem przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. Jego działanie polega na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. Mechanizm ten opiera się na fizjologicznym procesie, w którym kluczową rolę odgrywa tlenek azotu uwalniany w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej.²

W prawidłowym przebiegu erekcji tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wzrost poziomu cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, co umożliwia napływ krwi do prącia i w konsekwencji erekcję.³

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu odpowiedzialnego za degradację cGMP w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, syldenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego, co intensyfikuje naturalny mechanizm erekcji. Należy podkreślić, że syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, a jedynie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Z tego względu stymulacja seksualna jest niezbędna do osiągnięcia zamierzonego efektu farmakologicznego.⁴

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu względem izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Selektywność ta przedstawia się następująco:⁵

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁶
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1⁷
• Ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym swoistej względem cAMP fosfodiesterazy, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁹

Ta wysoka selektywność względem PDE5 jest kluczowa dla profilu bezpieczeństwa syldenafilu, minimalizując potencjalne działania niepożądane związane z hamowaniem innych izoform fosfodiesterazy.

Czas działania i odpowiedź na pobudzenie seksualne

W badaniach klinicznych z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan) określono przedział czasowy, w którym syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:¹⁰

• U pacjentów będących na czczo, średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut
• W innym badaniu wykazano, że syldenafil zachowuje zdolność do wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania¹¹

Wpływ na układ krążenia

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na parametry układu krążenia, co w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego:¹²

• Po doustnej dawce 100 mg, średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w pozycji leżącej wynosi 8,4 mm Hg
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosi 5,5 mm Hg

Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wynika z rozszerzającego naczynia krwionośne działania syldenafilu, prawdopodobnie na skutek wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce naczyń. Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodują klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹³

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) po podaniu pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>14}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.¹⁵

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym, obejmującym 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej między grupą otrzymującą syldenafil a grupą placebo.¹⁶

Wpływ na narząd wzroku

W zakresie wpływu syldenafilu na narząd wzroku zaobserwowano następujące zmiany:¹⁷

• U niektórych osób po godzinie od zastosowania dawki 100 mg stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego) w teście Farnsworth-Munsell’a 100
• Efekt ten ustępował całkowicie po upływie 2 godzin od przyjęcia leku
• Postuluje się, że mechanizm odpowiedzialny za te zaburzenia związany jest z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce¹⁸

Co ważne, syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.¹⁹ W niewielkim badaniu klinicznym obejmującym 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²⁰

Wpływ na plemniki

W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu nie stwierdzono wpływu na ruchliwość ani morfologię plemników, co wskazuje na brak negatywnego oddziaływania leku na parametry nasienia.²¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Syldenafil został przebadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących zróżnicowane populacje pacjentów.²²

Charakterystyka populacji w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Wśród badanych grup znaleźli się:²³

• Pacjenci w podeszłym wieku – 19,9%
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym – 30,9%
• Pacjenci z cukrzycą – 20,3%
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca – 19,8%
• Pacjenci z hiperlipidemią – 19,8%
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego – 0,6%
• Pacjenci z depresją – 5,2%
• Pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego – 3,7%
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii – 3,3%

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy:²⁴

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• Pacjenci po radioterapii
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• Pacjenci z określonymi chorobami układu krążenia

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki leku wykazano następującą skuteczność syldenafilu w porównaniu z placebo:²⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i porównywalna z obserwowaną w grupie placebo, co potwierdza dobrą tolerancję leku.²⁶

Skuteczność syldenafilu różniła się w zależności od etiologii zaburzeń erekcji. Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach:²⁷

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego i brak rozwoju tolerancji na lek.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Produkt nie jest zatem przeznaczony do stosowania w populacji pediatrycznej.²⁹