Właściwości farmakokinetyczne leku Silandyl (syldenafil)

Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu w produkcie leczniczym Silandyl obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Gdy lek przyjmowany jest na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojawia się po 30-120 minutach, z medianą wynoszącą 60 minut. Całkowita biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, przy czym obserwuje się dość szeroki zakres wartości od 25% do 63%.²

W zakresie dawek terapeutycznych (25-100 mg) parametry farmakokinetyczne syldenafilu wykazują liniowość – wartości pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wzrastają proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Spożywanie posiłków podczas przyjmowania syldenafilu wpływa na parametry wchłaniania leku, powodując:

• Opóźnienie w osiągnięciu maksymalnego stężenia (Tmax) średnio o 60 minut
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 29%

⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu syldenafil ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, na co wskazuje jego duża objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vd), wynosząca 105 l. Ten parametr potwierdza znaczącą dystrybucję leku do tkanek.⁵

Po podaniu doustnej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga poziom około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) 40%. Syldenafil oraz jego główny metabolit N-demetylowy w znacznym stopniu (96%) wiążą się z białkami osocza. W konsekwencji średnie maksymalne stężenie wolnej, niezwiązanej frakcji syldenafilu w osoczu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Istotne jest, że stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku w osoczu.⁶

Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że 90 minut po jednorazowym podaniu 100 mg syldenafilu, w ejakulacie znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁷

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem izoenzymów mikrosomalnych:

• Przede wszystkim CYP3A4 – główny szlak metaboliczny
• W mniejszym stopniu CYP2C9 – szlak pomocniczy

⁸

Głównym metabolitem krążącym we krwi jest N-demetylo syldenafil, powstający w wyniku procesu N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje działanie farmakologiczne podobne do związku macierzystego, z selektywnością wobec fosfodiesteraz zbliżoną do syldenafilu. Siła działania N-demetylo metabolitu względem PDE5 w warunkach in vitro stanowi około 50% aktywności syldenafilu. Jego stężenie w osoczu odpowiada około 40% stężenia związku macierzystego.⁹

N-demetylo metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym w organizmie, a jego końcowy okres półtrwania wynosi około 4 godziny.¹⁰

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania w granicach 3-5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), wydalany jest głównie w postaci metabolitów:

• Około 80% dawki doustnej jest wydalane z kałem
• Około 13% dawki doustnej jest wydalane z moczem

¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych syldenafilu w porównaniu do młodszych pacjentów (18-45 lat):

• Zmniejszony klirens syldenafilu
• Zwiększone stężenie syldenafilu i jego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%
• Zwiększone stężenie wolnego (niezwiązanego z białkami) syldenafilu w osoczu o około 40%, co związane jest ze zmianami w stopniu wiązania z białkami osocza postępującymi wraz z wiekiem

¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka syldenafilu zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

<sup data-drug="Silandyl" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu od niewielkiego do umiarkowanego (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie zmieniła się. W porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku, bez współistniejącego zaburzenia czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmaks N-demetylo metabolitu zwiększały się o, odpowiednio, 126% i 73%. Jednakże z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie znamienne. U ochotników z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) obserwuje się:

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Zwiększenie AUC o 84% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby w tym samym wieku
• Zwiększenie Cmax o 47% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby w tym samym wieku

¹⁴

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵