Interakcje leku
Silandyl 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna produktu Silandyl, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co wynika z jego metabolizmu oraz wpływu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów interakcji oraz ich kliniczne znaczenie.

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil

Metabolizm syldenafilu zachodzi głównie poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym 3A4, a w mniejszym stopniu przez 2C9. Z tego powodu inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, natomiast ich induktory mogą go zwiększać. ¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie syldenafilu z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia klirensu syldenafilu. Pomimo braku zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych, przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 zaleca się rozważenie dawki początkowej 25 mg. ²

Szczególnie istotne interakcje występują z następującymi lekami:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV będący silnym inhibitorem P450) – jednoczesne zastosowanie z syldenafilem powoduje zwiększenie Cmaks syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i zwiększenie AUC o 1000% (11-krotny wzrost). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu wciąż wynosi około 200 ng/ml, w porównaniu do 5 ng/ml przy podaniu samego syldenafilu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin. ³
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV będący również inhibitorem CYP3A4) – jednoczesne zastosowanie powoduje zwiększenie Cmaks syldenafilu o 140% i zwiększenie AUC syldenafilu o 210%. ⁴
• Erytromycyna (umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4) – podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) na syldenafil o 182%. ⁵
• Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i nieswoistego inhibitora CYP3A4) – zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. ⁶
• Azytromycyna – nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na parametry farmakokinetyczne syldenafilu i jego głównych metabolitów. ⁷
• Sok grejpfrutowy (słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit) – może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu. ⁸

Można spodziewać się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu. ⁹

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie bozentanu (induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie równowagi (80 mg 3 razy na dobę) powodowało zmniejszenie AUC i Cmaks syldenafilu o odpowiednio 62,6% i 55,4%. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, spowoduje jeszcze silniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu. ¹⁰

Brak istotnych interakcji

Analiza danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu następujących grup leków: inhibitory CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitory CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), diuretyki tiazydowe i pokrewne, diuretyki pętlowe i oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści kanału wapniowego, leki beta-adrenolityczne oraz induktory enzymów CYP450 (z wyjątkiem wcześniej wymienionych). ¹¹

Jednorazowe dawki produktów leczniczych zobojętniających kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu. ¹²

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Ponieważ maksymalne stężenie syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynosi około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby produkt Silandyl wpływał na klirens substratów tych izoenzymów. ^{150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe obserwowane stężenie syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynosi około 1 μM, jest mało prawdopodobne by produkt leczniczy Silandyl wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>13}

Brak danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina czy dipirydamol. ¹⁴

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Nie stwierdzono różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych: moczopędnymi, beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, lekami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), o działaniu adrenolitycznym, antagonistami kanału wapniowego. ¹⁵

Przy jednoczesnym podawaniu syldenafilu (100 mg) i amlodypiny pacjentom z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg oraz dodatkowe zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej o 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu. ¹⁶

Interakcje z alfa-adrenolitykami

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki o działaniu alfa-adrenolitycznym może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych podatnych chorych. Efekt ten najczęściej występuje w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. ¹⁷

W badaniach interakcji, w których alfa-adrenolityk doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną, zaobserwowano:

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynosiło 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej wynosiło 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg

U niektórych pacjentów ustabilizowanych na doksazosynie, przy jednoczesnym podawaniu syldenafilu i doksazosyny, zgłaszano występowanie objawów niedociśnienia ortostatycznego, w tym zawroty głowy oraz uczucie oszołomienia, nie odnotowano jednak przypadków omdleń. ¹⁸

Interakcje z azotanami i riocyguatem

Ze względu na wpływ syldenafilu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP, wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. ¹⁹

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały addytywne ogólnoustrojowe działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku podawania inhibitorów PDE5 w skojarzeniu z riocyguatem. W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym syldenafilem, jest przeciwwskazane. ²⁰

Inne leki bez istotnych interakcji farmakodynamicznych

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) ani z warfaryną (40 mg). ²¹

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg). ²²

Syldenafil (100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę stanu równowagi inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4. ²³

Syldenafil w stanie równowagi (80 mg 3 razy na dobę) powodował zwiększenie AUC i Cmaks bozentanu (125 mg 2 razy na dobę) o odpowiednio 49,8% i 42%. ²⁴

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. ²⁵

Jednakże, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania alkoholu i syldenafilu, gdyż alkohol sam w sobie działa naczyniorozszerzająco i może nasilać objawy hipotonii, które są również możliwym działaniem niepożądanym syldenafilu. Spożywanie dużych ilości alkoholu może również obniżać sprawność seksualną, co może zmniejszyć skuteczność leczenia zaburzeń erekcji.

Poważne interakcje z nikorandylem

Nikorandyl stanowi połączenie aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem, dlatego jednoczesne stosowanie tych substancji jest przeciwwskazane. ²⁶

Tabela interakcji z produktem Silandyl