Właściwości farmakokinetyczne
Sidretella 30 3 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Sidretella 30

Właściwości farmakokinetyczne produktu Sidretella 30 (zawierającego 3 mg drospirenonu i 0,03 mg etynyloestradiolu) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną każdego z nich.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon podany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy osiąga wartość około 38 ng/ml po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji aktywnej.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się, z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 31 godzin. Drospirenon wiąże się głównie z albuminami surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykoidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitego stężenia substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnej. Zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami surowicy. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm

Po podaniu doustnym drospirenon podlega intensywnemu metabolizmowi. Główne metabolity obecne w osoczu to:

• pochodna kwasowa drospirenonu – powstająca wskutek przerwania pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – tworzony w procesie redukcji i następującej po niej sulfatacji

Drospirenon podlega również przemianom oksydacyjnym katalizowanym przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu od niewielkiego do umiarkowanego hamuje aktywność enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Substancja czynna w postaci niezmienionej jest wydalana jedynie w ilościach śladowych. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

W cyklu leczenia maksymalne stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiągają wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach terapii. Stężenie drospirenonu w surowicy zwiększa się około 3-krotnie ze względu na współczynnik okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz stosowaną przerwę w dawkowaniu.⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLCR: 50-80 ml/min) było porównywalne z wartościami obserwowanymi u kobiet z prawidłową funkcją nerek. U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR: 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu było średnio o 37% wyższe w porównaniu z grupą kontrolną. Istotne jest, że leczenie drospirenonem było dobrze tolerowane przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej wykazano, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby był o około 50% mniejszy w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. To zmniejszenie klirensu drospirenonu nie przekładało się jednak na zauważalne różnice w stężeniu potasu w surowicy. Nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy nawet u pacjentów z cukrzycą, którym równocześnie podawano spironolakton (dwa czynniki predysponujące do hiperkaliemii). Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).⁸

Grupy etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce drospirenonu ani etynyloestradiolu pomiędzy kobietami pochodzenia japońskiego a kobietami rasy kaukaskiej.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu. Po zastosowaniu dawki 30 µg maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 100 pg/ml jest osiągane po 1-2 godzinach od przyjęcia produktu. Etynyloestradiol podlega efektowi pierwszego przejścia, który charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 45%.¹⁰

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg. Substancja ta wiąże się z białkami osocza w około 98% oraz indukuje wzrost stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w osoczu. Etynyloestradiol przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach, które stanowią zaledwie 0,02% podanej dawki.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znacznym stopniu podlega metabolizmowi pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących w postaci wolnej oraz sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany w istotnym stopniu. Jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania dla metabolitów wynosi około 1 dzień, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji samego etynyloestradiolu wynosi 20 godzin.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu jest osiągany w drugiej połowie cyklu leczenia, a stężenie tej substancji w surowicy zwiększa się o współczynnik około 1,4-2,1.¹⁴