Właściwości farmakokinetyczne
Sidarso 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne sylodosyny

Analiza właściwości farmakokinetycznych sylodosyny i jej głównych metabolitów została przeprowadzona u dorosłych mężczyzn, zarówno z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), jak i bez tego schorzenia. Badania obejmowały podanie pojedynczych i wielokrotnych dawek w zakresie od 0,1 mg do 48 mg na dobę. W całym tym zakresie dawek farmakokinetyka sylodosyny wykazuje liniowość. Warto zauważyć, że ekspozycja na główny metabolit w osoczu – glukuronid sylodosyny (KMD-3213G) – jest około 3-krotnie większa niż na substancję macierzystą, gdy osiągnie stan stacjonarny. Sylodosyna osiąga stan stacjonarny po 3 dniach leczenia, natomiast jej glukuronid po 5 dniach stosowania terapii.¹

Wchłanianie

Sylodosyna podawana doustnie charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, które jest proporcjonalne do zastosowanej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna tego leku wynosi około 32%. Badania in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej Caco-2 wykazały, że sylodosyna jest substratem glikoproteiny P. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, zmniejszając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 30%, wydłużając czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, przy jednoczesnym niewielkim wpływie na pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC).²

W badaniach prowadzonych u zdrowych mężczyzn w docelowej grupie wiekowej (średni wiek 55±8 lat, n=16) po podawaniu doustnym dawki 8 mg raz na dobę bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

³

Dystrybucja

Sylodosyna charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg. Lek wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 96,6%. Istotną cechą jest brak dystrybucji sylodosyny do krwinek. Glukuronid sylodosyny, główny metabolit leku, wiąże się z białkami osocza w 91%.⁴

Metabolizm

Sylodosyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, głównie za pośrednictwem następujących szlaków:

• Glukuronidacji – przy udziale enzymu UGT2B7
• Dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Utleniania – głównie przez cytochrom CYP3A4

Głównym metabolitem sylodosyny obecnym w osoczu jest jej koniugat glukuronidowy (KMD-3213G), który wykazuje aktywność biologiczną potwierdzoną w badaniach in vitro. Metabolit ten charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym około 24 godziny i osiąga stężenia w osoczu około czterokrotnie wyższe niż sama sylodosyna. Wyniki badań in vitro wskazują, że sylodosyna nie wykazuje potencjału do hamowania ani indukcji enzymów z układu cytochromu P450.⁵

Eliminacja

Badania z użyciem sylodosyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że po 7 dniach od podania doustnego odzysk radioaktywności wynosił około 33,5% w moczu i 54,9% w kale. Klirens sylodosyny w organizmie określono na poziomie około 0,28 l/h/kg. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, natomiast ilość niezmienionej substancji odzyskiwanej w moczu jest bardzo mała. Końcowy okres półtrwania sylodosyny wynosi około 11 godzin, a jej glukuronidu około 18 godzin.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na sylodosynę i jej główne metabolity nie ulega istotnym zmianom wraz z wiekiem pacjenta. Brak znaczących różnic w farmakokinetyce leku obserwowano nawet u pacjentów powyżej 75 roku życia.⁷

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań oceniających właściwości farmakokinetyczne sylodosyny u pacjentów poniżej 18 roku życia.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki sylodosyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh, n=9) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce leku w porównaniu do zdrowych ochotników (n=9). Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników, ponieważ włączeni do badania pacjenci, pomimo klasyfikacji jako osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (na podstawie występowania wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej), mieli prawidłowe wartości parametrów biochemicznych wskazujące na zachowaną funkcję metaboliczną wątroby.⁹

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sylodosyny został szczegółowo zbadany. W badaniu z pojedynczą dawką leku wykazano, że u pacjentów z łagodnymi (n=8) i umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zwiększenia ekspozycji na niezwiązaną sylodosynę w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (n=8). Obserwowano następujące zmiany:

• Przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek:
  • Zwiększenie Cmax średnio 1,6-krotnie
  • Zwiększenie AUC średnio 1,7-krotnie
• Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (n=5):
  • Zwiększenie Cmax 2,2-krotnie
  • Zwiększenie AUC 3,7-krotnie

Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano również w przypadku głównych metabolitów sylodosyny – glukuronidu sylodosyny i KMD-3293.¹¹

Kontrola stężenia sylodosyny w osoczu prowadzona w ramach badania klinicznego III fazy wykazała, że:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=70) stężenia całkowitej sylodosyny nie zmieniły się po 4 tygodniach leczenia w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=155)
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=7) stężenia były przeciętnie dwukrotnie większe

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek (n=487) stanowiły dodatkowe zagrożenie dla pacjentów podczas terapii sylodosyną w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (n=955). Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie ortostatyczne.¹²

Na podstawie uzyskanych wyników ustalono następujące zalecenia dotyczące dawkowania sylodosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

1. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki
2. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – zalecana niższa dawka początkowa wynosząca 4 mg (ze względu na ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów, n=35)
3. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – nie zaleca się podawania sylodosyny

¹³