Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Sianta, wchodzi w szereg interakcji z innymi lekami i substancjami, które mogą mieć znaczący wpływ na jego stężenie w organizmie oraz skuteczność terapeutyczną. Najważniejsze mechanizmy interakcji związane są z transporterem błonowym P-glikoproteiny (P-gp), za pośrednictwem którego dochodzi do większości istotnych klinicznie oddziaływań.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami P-gp może prowadzić do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie krwawień. W takich przypadkach konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne, a w niektórych sytuacjach może być niezbędne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp – ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem prowadzi do zwiększenia ekspozycji na tę substancję, co może nasilać działanie przeciwkrzepliwe i zwiększać ryzyko krwawień. Szczególnie ważne są następujące leki:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym podaniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro oczekuje się podobnego efektu jak przy stosowaniu ketokonazolu⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – zwiększają ekspozycję na dabigatran, co może zwiększać ryzyko krwawienia⁶
• Takrolimus – badania in vitro wskazują, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny⁷
• Werapamil – powoduje zwiększenie Cmax i AUC dabigatranu, przy czym zakres zmian zależy od momentu podania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej⁸
• Amiodaron – podczas jednoczesnego podawania z amiodaronem w dawce pojedynczej 600 mg, wartości AUC i Cmax dabigatranu zwiększają się odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie⁹
• Chinidyna – podczas jednoczesnego podawania chinidyny z dabigatranem, wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększają się średnio odpowiednio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie¹⁰
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu¹¹
• Tikagrelor – wielokrotne podawanie tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę zwiększa ekspozycję na dabigatran wyrażoną wartościami Cmax i AUC odpowiednio 1,56-krotnie i 1,46-krotnie¹²
• Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące na P-gp, choć nie zostało to dokładnie przebadane klinicznie¹³

Induktory P-gp – mogą zmniejszać stężenie dabigatranu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Do tej grupy substancji należą:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%¹⁴
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – należy unikać jednoczesnego stosowania¹⁵
• Karbamazepina lub fenytoina – należy unikać jednoczesnego stosowania¹⁶

Inhibitory proteazy (np. rytonawir) – mogą wpływać na P-gp (jako inhibitor lub induktor). Ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane, dlatego nie jest zalecane.¹⁷

Interakcje z produktami przeciwzakrzepowymi i produktami hamującymi agregację płytek

Ze względu na mechanizm działania dabigatranu eteksylanu, jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych przeciwzakrzepowych lub hamujących agregację płytek może zwiększać ryzyko krwawienia. Dotyczy to szczególnie następujących grup leków:

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)¹⁸
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)¹⁹
• Produkty lecznicze trombolityczne²⁰
• Antagoniści witaminy K²¹
• Rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe²²
• Leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon²³

Należy zaznaczyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁴

Szczegółowe informacje dotyczące interakcji z NLPZ, kwasem acetylosalicylowym, klopidogrelem i heparynami niskocząsteczkowymi przedstawiono poniżej:

• NLPZ – podczas przewlekłego stosowania w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny²⁵
• Klopidogrel – po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastają o około 30-40%²⁶
• Kwas acetylosalicylowy – skojarzone podawanie z dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce kwasu acetylosalicylowego 81 mg i do 24% przy dawce 325 mg²⁷
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny (40 mg podskórnie), ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu²⁸

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną²⁹

Substancje wpływające na pH żołądka:

• Pantoprazol – powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%, jednak nie zaobserwowano wpływu na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem³⁰
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu³¹

Interakcje metaboliczne – dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Z tego powodu nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami.³²

Interakcje leku z alkoholem

W charakterystyce produktu leczniczego Sianta nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów dotyczących potencjalnych interakcji:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – spożywanie alkoholu może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących dabigatran eteksylan, szczególnie u osób nadużywających alkoholu lub cierpiących na choroby wątroby
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – mimo że dabigatran nie jest metabolizowany przez cytochrom P450, alkohol może wpływać na funkcję wątroby, co pośrednio może modyfikować farmakokinetykę leków
• Wpływ na układ krzepnięcia – alkohol, szczególnie spożywany przewlekle, może wpływać na układ krzepnięcia, co w połączeniu z przeciwkrzepliwym działaniem dabigatranu może potencjalnie zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych
• Interakcje pośrednie – alkohol może nasilać działanie innych leków, które wchodzą w interakcje z dabigatranem, na przykład NLPZ, które same w sobie zwiększają ryzyko krwawienia

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się zachowanie ostrożności i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem. Pacjentów należy poinformować o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, zwłaszcza w większych ilościach.

Szczegółowa tabela interakcji

Szczególne sytuacje kliniczne

Ciąża i karmienie piersią

Dabigatran eteksylan nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednak potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest w pełni znane.³³

W przypadku karmienia piersią, należy przerwać karmienie podczas leczenia produktem leczniczym Sianta, ponieważ brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci karmione piersią.³⁴

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji z dabigatranem eteksylanem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.³⁵ Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu leku w populacji pediatrycznej, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.³⁶ Jednakże, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Postępowanie w przypadku interakcji

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z lekami wchodzącymi w interakcje, zaleca się następujące postępowanie:

1. Monitorowanie kliniczne – ze szczególnym uwzględnieniem objawów krwawienia lub niedokrwistości podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp³⁷
2. Modyfikacja dawki – w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp³⁸
3. Unikanie jednoczesnego stosowania – z silnymi inhibitorami P-gp (ketokonazol, dronedaron, itrakonazol, cyklosporyna) oraz induktorami P-gp (ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, fenytoina)³⁹
4. Naprzemienne podawanie – w przypadku tikagreloru zalecane jest rozpoczynanie leczenia dawką nasycającą tikagreloru 2 godziny po podaniu dabigatranu⁴⁰
5. Badania laboratoryjne – regularne monitorowanie parametrów krzepnięcia oraz stężenia hemoglobiny/hematokrytu może być pomocne w wykrywaniu ukrytych krwawień

W przypadku przedawkowania dabigatranu eteksylanu lub wystąpienia poważnych krwawień, dostępny jest specyficzny czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.⁴¹