Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylatu stanowi prolek, który po podaniu doustnym podlega szybkiej i całkowitej przemianie do formy aktywnej – dabigatranu. Główną reakcją metaboliczną jest hydroliza katalizowana przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%. Profil farmakokinetyczny u zdrowych ochotników charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia osoczowego z osiągnięciem Cmax w czasie 0,5-2,0 godzin po podaniu¹².

Wchłanianie dabigatranu

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne specyficzne cechy, zależne od stanu klinicznego pacjenta. W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu) wchłanianie przebiega relatywnie wolniej w porównaniu do zdrowych ochotników. Obserwuje się wówczas jednostajny przebieg zmian stężenia w osoczu, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W takich warunkach maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach od podania. Zjawisko to ma związek z takimi czynnikami jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i efekty samego zabiegu chirurgicznego³.

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran jest wchłaniany znacznie szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od przyjęcia leku⁴.

Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, powoduje natomiast wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny. Zarówno Cmax, jak i AUC wykazują proporcjonalność do podanej dawki⁵.

Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Przyjęcie samych peletek bez otoczki kapsułki może prowadzić do zwiększenia biodostępności produktu o 75% po pojedynczej dawce i 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do produktu w nienaruszonych kapsułkach⁶.

Dystrybucja dabigatranu

Dabigatran w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 L, co przewyższa objętość całkowitej wody w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej⁷.

Metabolizm dabigatranu

W badaniach z zastosowaniem dabigatranu znakowanego radioaktywnie, podanego dożylnie zdrowym mężczyznom, wykazano, że lek wydalany jest głównie przez nerki (85% dawki), natomiast 6% podanej dawki wydalane jest z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 168 godzin wynosił 88-94% podanej dawki⁸.

Dabigatran podlega procesom sprzęgania, w wyniku których powstają farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity są wykrywalne jedynie przy zastosowaniu wysoko czułych metod analitycznych⁹.

Dabigatran wydalany jest przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego¹⁰.

Eliminacja dabigatranu

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. U zdrowych osób w podeszłym wieku średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11 godzin. Po podaniu dawek wielokrotnych okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania jest niezależny od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹¹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7-krotnie większa niż u osób bez zaburzeń czynności nerek. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCL 10-30 mL/min) ekspozycja na dabigatran wzrasta około 6-krotnie, a okres półtrwania wydłuża się około 2-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek¹².

Poniższa tabela przedstawia zależność okresu półtrwania dabigatranu od stopnia wydolności nerek:

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących 75 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę, średnie geometryczne minimalne stężenie mierzone bezpośrednio przed kolejną dawką wynosiło 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnie geometryczne maksymalne stężenie mierzone 2 godziny po podaniu ostatniej dawki wynosiło 202 ng/mL (gCV 70,6%)¹³.

Hemodializa

Badania nad klirensem dabigatranu w trakcie hemodializy przeprowadzono u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i tempie przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi, aż do 300 mL/min. Wraz ze zmniejszeniem stężenia dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego, przy czym sama procedura dializy nie wpływała na stosunek PK/PD¹⁴.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych, AUC jest zwiększone o 40-60%, a Cmax o ponad 25%. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniu RE-LY, gdzie stwierdzono wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 a 75 lat<sup data-drug="Sianta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 15.

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazano zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej¹⁶.

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były około 20% niższe u pacjentów dorosłych o masie ciała >100 kg w porównaniu do osób o masie 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w zakresie wagowym ≥50 kg i <100 kg, nie wykazując znaczących różnic w farmakokinetyce^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane kliniczne u pacjentów o masie ciała 17}.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na dabigatran była o około 40% do 50% większa niż u mężczyzn, co nie skutkuje jednak zaleceniami modyfikacji dawkowania¹⁸.

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków i Chińczyków¹⁹.

Dzieci i młodzież

Podawanie dabigatranu eteksylanu dzieciom i młodzieży zgodnie z algorytmem dawkowania prowadzi do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych pacjentów z ZŻG/ZP. Analiza zbiorcza badań farmakokinetycznych DIVERSITY i 1 160.108 wykazała, że średnie geometryczne najmniejszych ekspozycji wynosiły odpowiednio 53,9 ng/ml u dzieci z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, 63,0 ng/mL w grupie wiekowej od 2 do <12 lat oraz 99,1 ng/mL u pacjentów od 12 do <18 lat<sup data-drug="Sianta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1 160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszych ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 20.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, gdzie nie stwierdzono interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a substancjami takimi jak atorwastatyna (CYP3A4), digoksyna (interakcja z białkiem transportowym P-gp) oraz diklofenak (CYP2C9)²¹.